预先压实的含钙组合物制造技术

本发明专利技术涉及预先压实的含钙组合物。本申请公开了含有一种或多种含钙化合物以及一种或多种糖醇的预先压实的材料，其中含钙的化合物具有多晶的有孔结构。预先压实的材料优选通过碾压获得，并适合用于将预先压实的材料进一步加工成组合物，例如片剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有多晶有孔的含钙化合物和糖醇的预先压实的材料。对于多晶性质和多孔性而言，可以使用SEM照相来鉴定含钙化合物的结构。本专利技术还涉及制备预先压实的材料和固体剂型的方法。该方法包括通过碾压使含钙化合物和可药用的糖醇附聚。通过碾压获得的预先压实的材料适合用于将预先压实的材料进一步加工成组合物，例如药物或营养组合物，包括例如片剂、胶囊、袋剂等剂型，包括咀嚼片。
技术介绍
以前，已经描述了含钙化合物的规格以及制备含有含钙化合物的药物组合物的方法对于获得具有可接受的味道和口感的咀嚼片来说是非常重要的(W0 00/28973)。与WO00/28973相比，本专利技术的方法不使用通过湿式成粒法来使颗粒粘合在一起的步骤，这意味着当需要掺入对潮湿敏感的物质时，使用本专利技术的方法是有利的。这样的物质的例子是维生素D，它通常与钙盐一起包含在药物剂型中。本专利技术为不需要例如包含湿式成粒的步骤就获得这样的剂型提供了简便、节约成本的可选方法。为此，本专利技术人以前已经发现，碾压对于制备含有规则形状的含钙化合物和糖醇的预先压实的含钙材料来说，是一种适合的方法。但是，不是所有的糖醇都同样适合。因此，使用具有适合的微观结构的糖醇的有利的。特别适合的规格是具有低于50 μ m的具体的小平均粒度的山梨糖醇。这些发现描述在共同待决的申请号为PCT/DK2005/000338的PCT申请中，。US 6，475，510描述了生产咬散片(bite-dispersion tablet)的方法。在实施例6中提到了碳酸钙。但是，对于所使用的碳酸钙的规格没有详细说明，此外，还使用了蜡状材料例如Precirol。在本专利技术的材料中，由于对含钙物质的规格进行了仔细的选择，因此不需要添加这样的蜡状材料。因此，在具体的实施方案中，本专利技术的材料不含Precirol或任何其它在US 6,475,510的第5栏的31-39行中提到的蜡状物质(B卩，单、双或三-C10-C30脂肪酸甘油酯，特别是棕榈酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯；高分子量(C10-30)的直链脂肪醇例如十八烷醇或十六烷醇；以及高分子量脂肪酸和酯的混合物；或其组合。特别是，蜡状物质是十八烷醇或十六烷醇、或棕榈酸硬脂酸甘油酯或二十二烷酸甘油酯。)。但是，对于象规则形状的含钙化合物那样对其它含钙化合物使用碾压有着需求，此外，对于象使用具有粘合性质和微观结构的糖醇那样对其它种类的糖醇也有着需求。特别是，使用木糖醇是非常重要的，因为木糖醇对于最终产品(例如咀嚼片)的感觉特性有着正面的影响。
技术实现思路
本专利技术是基于这样的一个发现，即只要含钙化合物本身在晶体结构和多孔性方面满足具体的要求，制备含有糖醇的预先压实的含钙材料而不对糖醇提出任何具体要求是可能的。更具体来说，本专利技术人发现，只有在含钙化合物具有多晶和有孔结构的情况下，才可能获得适合用于生产例如片剂剂型的预先压实的材料。多晶结构是指由晶体材料的颗粒组成的材料，而这些颗粒相对于彼此随机取向(参见 www. icknowledge. com/glossary/p. html, www. wordnet. princeton. edu/perl/webwin,或 www. en. wikip edia. org/wiki/polycrystalline)。与具有光滑表面的立方体(规则形状的晶体)相比，多晶结构导致晶体具有不规则的结构。这种不规则的结构在本文中也称为有孔的结构。在本文的文本中，术语“预先压实的”是指材料的最初压紧(“具有低于大约100 μ m的粒度”)，目的在于获得可流动的颗粒，它在后面的生产过程中可以被进一步压成片剂。正如上面提到的那样，在本专利技术中，粉末的碾压方法被用作现有的成粒或附聚方法、即湿式成粒或制备片剂时使用干粘合剂的直接压缩方法的替代方法。本专利技术人以前已经发现碾压方法是非常温和的方法，不会破坏获得具有可接受的口感并同时没有显著的类似白垩的味道或感觉的产品的可能性。但是，该发现仅限于规则形状的含钙化合物和具有粘合性质和微孔结构的糖醇。通常情况下，碾压被用于增加特定的物质或组合物的堆积密度，例如用于将松散材料转化为体积较小的材料，它们更容易用于药物组合物的生产。但是，通常情况下，碾压不被用作维持或不破坏材料(即含钙化合物)的重要性质、以便获得可接受的味道、口感等的温和成粒方法。为了制备较小的但仍然具有可接受的味道和口感的片剂，本专利技术人发现，在附聚方法中使用可药用的糖醇是特别适合的。但是，本专利技术人以前发现，为了获得含有含钙化合物的经碾压的化合物的适合的性质，有两个主要因素是非常重要的，即是上面讨论过的含钙化合物本身的性质和在附聚方法中用作粘合剂的糖醇的选择。但是，本专利技术消除了对糖醇选择的限制，只要含钙化合物具有多晶和有孔的结构就行。因此，本专利技术的一种情况涉及含有一种或多种含钙化合物和一种或多种糖醇的预先压实的材料，所述含钙化合物具有多晶有孔的结构。正如在本文的实施例中证明的那样(参见实施例3)，为了能够制备适合的预先压实的材料，含钙化合物仅具有不规则的形状是不够的。实施例3证明了不规则形状的含钙化合物Dicafos PA (参见图6A)，不具有能够成功地与糖醇碾压的足够的性质。因此，含钙化合物的多孔性质也是重要的。通常来说，在本专利技术的预先压实的材料中含钙化合物的浓度为大约60%w/w或以上，例如大约65%w/w或以上,大约70%w/w或以上,大约75%w/w或以上,大约80%w/w或以上，大约85%w/w或以上,大约90%w/w或以上或大约95%w/w或以上。与本专利技术人预计的相反，本专利技术人进行的实验已经显示，在规格上可用于直接压缩的含钙化合物不能自动用作碾压的良好的出发点。从本文的实施例3和6可以看出，为了能够制备适合的预先压实的材料和随后将其进一步加工成例如片剂，DC的规格还必须是多孔的。正如上面描述的那样，将含钙化合物与一种或多种糖醇预先压实在一起是特别有利的。从本文的实施例可以看出可以使用相对广的浓度范围而不改变预先压实的材料在压片方面的总体性质。此外，本文的实施例显示出，当含钙化合物具有所需的多晶和有孔性质时，糖醇的结构(例如，晶体、微观结构、有孔性等)对于产品的技术性质来说影响较小。适合用于本专利技术的预先压实材料的糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、肌醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)及其混合物。对于本专利技术的预先压实的材料中一种或多种糖醇的浓度来说，通常为大约5%w/w或以上，例如大约7. 5%w/w或以上,大约10%w/w或以上,大约15%w/w或以上,大约20%w/w或以上，大约25%w/w或以上,大约30%w/w或以上,大约35%w/w或以上或大约40%w/w。正如上面提到的那样，最重要的性质是含钙化合物的多晶和有孔性质。这些性质可以在SEM照片中看到，参考本文实施例。只要具有这些性质，含钙化合物可以选自碳酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、磷酸钙包括磷酸三钙、葡萄糖酸钙、双甘氨酸钙(bisglycinocalcium)、柠檬酸马来酸钙、羟基磷灰石包括其溶剂化物，以及它们的混合物。根据本文的实施例，显然特别适合的含钙化合物是碳酸钙和磷酸钙。·因此，在一个实施方案中，含钙化合物是碳酸钙，例如Sturcal，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
预先压实的材料，含有一种或多种含钙化合物以及一种或多种糖醇，其中的含钙化合物具有多晶有孔的结构。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·埃贡·贝特尔森，佩德·莫尔·奥尔森，
申请(专利权)人：奈科明制药有限公司，
类型：发明
国别省市：