口腔内使用的米索前列醇药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了在口腔内使用的米索前列醇药物组合物。该药用组合物可以在口腔内使用，口感良好、无需饮水并在口腔内溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使组合物崩解、分散，然后药物在口腔内被吸收或被吞咽下。该组合物剂型可选自舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜剂和滴丸。优选的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。该药物组合物可用于促进子宫收缩，预防和治疗产后出血。该药用组合物给药方法简单，安全有效，易于被人们接受，而且其制备工艺简单，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在口腔内使用的含米索前列醇的药物组合物，可用于促进子宫收缩，预防和治疗产后出血。本专利技术属于医药

技术介绍
产后出血是产科临床常见的严重并发症之一，是当前我国孕产妇死亡的首要原因。在产后出血的四大原因中，子宫收缩乏力性出血占首位，发生率为50% -75%，约占产后出血的2/3。降低孕产妇死亡率是许多发展中国家的一项基本健康目标。联合国的第五项千年发展目标重点是到2015年将孕产妇死亡比例减少3/4。然而，在许多资源匮乏的地区，推荐减少这些比例的干预措施要么无法得到，要么太贵付不起。许多传统用来预防或治疗产后出血或流产后出血的子宫收缩药物，如催产素或其他前列腺素，在室温仅能储存几个月或需要冷藏，并且通常需要注射。·米索前列醇是一种合成的前列素El类似物，化学名称为(±) (11α，13E)_11，16- 二羟基-16-甲基前列烷-9-酮-13-烯-I-酸甲酯。米索前列醇在室温中不稳定，但其与羟丙基甲基纤维素的混合物则比纯品稳定得多，可在常温下保存。20世纪80年代早期米索前列醇最先用于消化性溃疡，可促使消化性溃疡愈合，或使症状减轻，其保护胃、十二指肠粘膜是通过抑制基础胃酸分泌，受刺激后胃酸分泌和夜间胃酸分泌，并通过减少胃液分泌，抑制胃液中蛋白水解酶的活性，以及通过增加碳酸氢盐和粘液来实现的。80年代以后米索前列醇与米非司酮配伍用于抗早孕，可使完全流产率大大提高。米非司酮能与身体里的孕酮受体结合，使身体里孕酮的活力下降，身体内一旦缺少孕酮，就会引起流产。而米索前列醇能使子宫发生强烈收缩，迫使怀孕组织排出体外。近年来各国的研究者做了大量的临床试验来评价米索前列醇在妇产科应用的效果，如宫颈成熟、引产、产后出血等，米索前列醇越来越广泛的用于妇产科领域。我国上市的米索前列醇制剂只是普通的口服片剂，用于治疗胃溃疡的代表制剂是喜克溃(规格为每片0.2mg);与米非司酮合用终止早期妊娠的代表制剂是紫竹药业的米索前列醇片(规格O. 2mg)。用于促宫颈成熟的米索前列醇阴道片(规格为每片25 μ g)，现处于临床试验阶段，并没有用于预防或治疗产后出血合适规格的制剂。目前，临床上预防或治疗产后出血促进子宫收缩一般用缩宫素，但子宫平滑肌对缩宫索的敏感性与体内雌激素水平有密切关系，妊娠子宫对缩宫素的敏感性也有个体差异，且缩宫素对子宫体兴奋作用较大，对子宫颈兴奋作用较小，临床研究发现，缩宫素使用超过40U，继续使用则促进子宫收缩效果不明显，而前列腺素为一类广泛存在于体内的不饱和脂肪酸，作用效果与体内激素水平无关，且米索前列醇不但有强烈地子宫收缩作用，使肌纤维缩短，而且能增强子宫收缩频率，故对催产素不敏感的产妇可选择米索前列醇起到防治产后出血的作用。El-Refacey H(1997) 口服米索前列醇600 μ g，于胎儿娩出后立即服用预防产后出血，平均第三产程5min，主要用于正常妊娠32周以上阴道分娩的产妇。使用米索前列醇后血压无明显变化，说明米索前列醇不影响血压，不增加产妇心血管系统的负荷，尤其适用于患妊高症等血压高、容易发生产后出血的产妇。本专利技术将米索前列醇与必要的药用辅料制成的药物组合物，其剂型可以是舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜剂和滴丸，无需饮水即可在口腔内溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散，部分药物经舌黏膜、颊膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，起效迅速，可避免肝脏的首过效应，提高生物利用度，并减轻胃肠道的不适。该药用组合物给药方法简单，安全有效，易于被人们接受，而且其制备工艺简单，适于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供在口腔内使用的含有米索前列醇的药物组合物，可用于促进子宫收缩、预防和治疗产后出血，为临床应用提供了一种简便、安全的治疗选择。本专利技术的目的是这样实现的 一种口感良好、无需饮水即可在口腔内溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散的含米索前列醇的药物组合物，其特征在于每单位剂量的药物组合物中含有米索前列醇O. 2mg O. 6mg，或相应剂量的米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物，以及必要的药用辅料制备成舌下片、咀嚼片、口腔含片、口腔崩解片、口腔膜剂和滴丸。优选的是舌下片、咀嚼片、口腔崩解片和口腔含片。本专利技术中的米索前列醇原料药在室温中不稳定，但米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物则比纯品稳定得多，可在常温下保存。本专利技术优选米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物(内含I %米索前列醇)。所述的米索前列醇舌下片、米索前列醇咀嚼片和米索前列醇口腔含片中添加的药用辅料包括填充剂、粘合剂和润滑剂，根据需要也可以包括崩解剂和甜味剂。所述的米索前列醇口腔崩解片中添加的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂和润滑剂。具体的药用辅料成分和含量依照处方设计目的来选择。所述的填充剂可以选自甘露糖醇、微晶纤维素、甘氨酸、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、糖粉和糊精的任意一种或几种的混合物。所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙级纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物；所述的粘合剂选自水、乙醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任意一种或几种的混合物；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁和富马酸硬脂酸钠中的一种或几种混合物；所述的甜味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙、糖粉、甘草甜素、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜和糖精的任意一种或几种混合物；所述的米索前列醇舌下片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物20 60g)，含有填充剂50 200g，含有崩解剂5 10g，含有甜味剂O 20g，含有润滑剂O. 5 5g，粘合剂适量。优选每1000片的米索前列醇舌下片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物20 60g)，含有填充剂80 120g，含有崩解剂2 20g，含有甜味剂O. 2 5g，含有润滑剂I 2g，粘合剂适量。所述的米索前列醇咀嚼片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g(即米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物20 60g)，含有填充剂50 200g，含有甜味剂O. 2 20g，含有润滑剂O. 5 5g，粘合剂适量。优选每1000片的米索前列醇咀嚼片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物20 60g)，含有填充剂80 120g，含有甜味剂O. 2 5g，含有润滑剂I 2g，粘合剂适量。所述的米索前列醇口腔 崩解片，每1000片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g(即米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物20 60g)，含有填充剂50 200g，含有崩解剂5 15g，含有甜味剂O 20g，含有润滑剂O. 5 5g，粘合剂适量。优选每1000片的米索前列醇口腔崩解片中含有米索前列醇O. 2 O. 6g (即米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物20 60g)，含有填充剂80 120g，含有甜味剂O. 2 5g，含有润滑剂I 2g，粘合剂适量。所述的米索前列醇口腔含片，每1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口感良好、无需饮水即可在口腔内溶解、崩解、分散，或者借助口腔咀嚼使其崩解、分散的含米索前列醇的药物组合物，其特征在于每单位剂量的药物组合物中含有米索前列醇0.2mg～0.6mg，以及必要的药用辅料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟，王伟平，王红霞，李化淋，
申请(专利权)人：天津市聚星康华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：