抑制蛋白酶体的组合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制蛋白酶体的组合物。具体地，涉及包含一种或多种几乎不溶解的蛋白酶体抑制剂和环糊精，特别是取代环糊精的组合物，其显著增加了这些蛋白酶体抑制剂的溶解度并促进它们的给药。这些组合物任选包含缓冲剂。还公开了使用这些组合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制蛋白酶体的组合物。具体地，涉及包含一种或多种几乎不溶解的 蛋白酶体抑制剂和环糊精，特别是取代环糊精的组合物，其显著增加了这些蛋白酶体抑制剂的溶解度并促进它们的给药。这些组合物任选包含缓冲剂。还涉及使用这些组合物的治疗方法。
技术介绍
蛋白酶体已经被证实可用作治疗祀标,这可以由保特佐米(bortezomib)的最新FDA许可证实，所述的保特佐米是一种硼酸蛋白酶体抑制剂，其用于治疗多发性骨髓瘤。然而，最近描述了其它具有更高蛋白酶体特异性的抑制剂，其可能具有较低的毒副作用。这些化合物包括肽环氧酮类如epoxomicin和肽(b),描述在美国专利号6，831，099中，其内容通过引用在此引入本文，和肽(a)，描述在2004年5月7日提交的美国临时申请号60/569，096中，其内容通过引用在此引入本文。然而，这些化合物中的一些具有低水溶性，使得其难以配制具有最佳生物利用度的组合物。因此，需要配制肽环氧酮类的其它方法。
技术实现思路
现已发现，蛋白酶体抑制剂的溶解度，例如肽环氧酮肽(a)和肽(b)(这些肽的结构或定义分别在组3和组I中提供)，当与环糊精一起配制时，显著地增加了。在一种实施方案中，本专利技术是一种药物组合物，其包括几乎不溶性的蛋白酶体抑制剂，环糊精以及任选的缓冲剂。这样的药物组合物典型地包括药学上有效量的蛋白酶体抑制剂，例如，当给予患者时，其可改善神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)、免疫状况、肌肉衰弱性疾病(muscle-wasting diseases)、癌症、慢性感染性疾病(chronicinfectious diseases)、发烧、肌肉疾病、神经去除(denervation)、神经损伤和/或禁食。在另一方面，本专利技术提供抗炎组合物，其包括治疗有效量的蛋白酶体抑制剂、环糊精以及任选的缓冲剂。在另一方面，本专利技术提供方法，其包括给予或接触受试者、细胞、组织、器官或生物体有效量的组合物，所述的组合物包含在此公开的一种或多种蛋白酶体抑制剂。这些方法包括，但不局限于，在受试者中抑制或减少HIV感染；在受试者中影响病毒基因表达的水平；在生物体中改变由蛋白酶体产生的抗原肽类的种类；测定生物体中细胞的、发育的或生理过程或排泄物是否由特定的Ntn水解酶的蛋白水解活性所调节；在受试者中治疗阿尔茨海默氏病；在细胞中降低肌肉蛋白质降解的速率；在细胞中降低胞内蛋白质降解的速率；在细胞中降低p53蛋白质降解的速率；在受试者中抑制与p53相关的癌症生长；在细胞中抑制抗原递呈；抑制受试者的免疫系统(例如，状况如脓毒性休克、牛皮癣、移植排斥和类风湿性关节炎)；在生物体中抑制ΙκΒ-α降解；在细胞、肌肉、器官或受试者中降低NF-κ B的含量；影响细胞周期蛋白依赖的真核细胞循环；在受试者中治疗增殖性疾病；在细胞中影响蛋白酶体依赖的癌基因蛋白质的调节；在受试者中治疗癌症生长；在受试者中治疗与Ρ53有关的细胞凋亡；以及在细胞中筛选由N-末端亲核物质水解酶加工的蛋白。在另一方面，本专利技术涉及包括在此公开的药物组合物的医疗设备。从下面详细给出的说明书和权利要求中将明白本专利技术的其它特征和优点。附图说明 图I表示肽(a)在各种pH值下在10% (w/v)磺基丁基醚β -环糊精(SBEO))/IOmM柠檬酸钠水溶液中的溶解度。图2表示在各种pH值下，随时间残留在10% (w/v)SBECD/10mM柠檬酸钠水溶液中的肽(a)的百分比。具体实施例方式本专利技术的药物组合物包括几乎不溶性的蛋白酶体抑制剂，环糊精以及任选的缓冲剂。可以被溶解的蛋白酶体抑制剂的数量取决于若干参数。这些参数之一是pH值。如图I所示，更高PH值将导致碱性化合物的溶解度更差，降低pH值预计将会降低酸性化合物的溶解度，这一点在本领域中是众所周知的。然而，应该选择这样的PH值，以提供该蛋白酶体抑制剂的合适稳定性。例如，较低的PH值将导致这样一种化合物的化学稳定性减少，如图2中所示那样。pH值对化合物稳定性和溶解度的影响可以容易地使用本领域中普遍公知的和在此公开的方法进行测定。对于给予哺乳动物的制剂来说，pH值优选为pH 2. 5-pH 9。在本专利技术的许多组合物中，pH控制的主要来源是缓冲剂。典型地，所述的缓冲剂分别以酸或碱及其共轭碱或酸的形式存在。在一种实施方案中，缓冲盐的范围是1-lOOmM，优选在5-50mM之间，最优选约IOmM(在固态剂型中，所选缓冲剂的数量应在重新构兑/稀释后产生这种浓度)。有利地选择缓冲剂的浓度以及溶液的PH值，以得到溶解度和稳定性的最佳平衡。合适的缓冲剂的实例包括弱酸和弱酸的共轭碱的碱金属盐类(例如，钠、钾盐)如酒石酸钠和柠檬酸钠的混合物。优选的缓冲剂是柠檬酸钠/柠檬酸。本专利技术的环糊精包括α-、β-和Y-环糊精。在一种实施方案中，所述的环糊精是取代或未取代的β环糊精，例如，以5-20% (w/v)的数量存在。在某个实施方案中，环糊精的优选数量约为10% (w/v) 0在另一种优选实施方案中，所述的环糊精是取代的β-环糊精。取代的环糊精增加环糊精的溶解度并降低与未取代的环糊精相伴的有毒影响。取代的环糊精的实例包括被一种或多种亲水基团取代的那些，例如单糖(例如，葡糖基、麦芽糖基)、羧基烷基(例如，羧甲基、羧乙基)、羟烷基取代的(例如，羟基乙基、2-羟丙基)和磺基烷基醚取代的β_环糊精。特别合适的β_环糊精包括羟丙基β_环糊精(HPB⑶)和磺基丁醚环糊精(SBE⑶)，优选SBE⑶。然而，可以理解，典型地，环糊精的任何取代，包括被疏水性基团如烷基取代，通过破裂固体环糊精的晶格内的氢键网络，由此降低固体的晶格能，将改善它的水溶性。取代程度并不被认为是关键的；然而，有利地，取代程度至少为1%，并且典型地为2% -10%，例如3% -6%。本专利技术的一种具体实施方案是一种药物制剂,其包含l_5mg/ml的蛋白酶体抑制剂，5%-25% (w/v)的环糊精如HPBCD或SBECD以及5mM-20mM的缓冲剂，其产生约pH 3-约pH 6的pH值，例如，2mg/ml的蛋白酶体抑制剂(肽(a)) ,10% (w/v) SBECD、IOmM柠檬酸钠的溶液，pH 3.5。蛋白酶体抑制剂合适的蛋白酶体抑制剂，特别是含有环氧乙烷(epoxide)和氮杂环丙烷 (aziridine)部分的那些，描述在美国专利6，831，099和2004年4月15日提交的美国临时申请号60/562，340、2004年5月7日提交的美国临时申请号60/569，096、2004年5月10日提交的美国临时申请号60/596，885、2004年5月17日提交的美国临时申请号60/572，072、2004年8月6日提交的60/599，401、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610，001、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610，002、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610，040、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610，159、2004年10月20日提交的美国临时申请号60/620，573以及2004年12月7日提交的美国临时申请号60/634，366中，其内容通过引用在此被引入本文。在下列组的每一组中，各个部分的数值(例如，R1等)被理本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含几乎不溶解的环氧酮类蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐以及选自羟丙基β？环糊精或磺基丁基醚β？环糊精(SBECD)的取代的环糊精，其中所述几乎不溶解的环氧酮类蛋白酶体抑制剂具有下式：FDA00002222630300011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ER路易斯，MN侯，FN丰塞卡，
申请(专利权)人：普罗特奥里克斯公司，
类型：发明
国别省市：