一种抗癫痫药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗癫痫药物中间体3-异丁基戊二酸的制备方法，包括氰乙酸酯类氨解得到氰乙酰胺，然后与异戊醛进行缩合生成2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺，最后将2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺进行水解脱羧，得到3-异丁基戊二酸，三步总收率达77％。该方法操作简单，中间产物和终产物均易从反应中析出，成本低，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癫痫药物普瑞巴林中间体3-异丁基戊ニ酸的制备方法，属于医药

技术介绍
普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由辉瑞公司开发的新型Y _氨基丁酸(GABA)受体激动剂。(S)-普瑞巴林，以商品名LYRICA上市，是ー种对治疗神经性疼痛、癫痫和焦虑病有特效的神经递质调节剂。据报道,外消旋普瑞巴林的抗惊厥作用主要归于(S)-异构体(Bioorg. Med. Chem.Lett.，1994，4，823)，(R)-异构体普瑞巴林几乎没有抗惊厥作用。因此，商业应用要求用有效的方法来制备高光学纯的(S)-普瑞巴林。 文献报道的(S)-普瑞巴林的制备方法主要有以下几种方法一美国专利US5599973报道了使用化学计量的4-甲基-5_苯基_2_恶唑烷酮作为手性助剂制备(S)-普瑞巴林，手性助剂可以回收，但反应路线过长，多步需要低温，副反应多，总收率低，因此该路线不适合エ业化生产。方法ニ 美国专利US0212290中报道了以取代的氰こ烯为底物进行不对称氢化，得到8-(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前体，然后水解，最后还原氰基得到(S)-普瑞巴林，合成路线如下所示权利要求1.抗癫痫药物普瑞巴林中间体3-异丁基戊ニ酸的制备方法，包括如下步骤 1)氰こ酸酯类化合物与碱性的含氮试剂在一定温度下进行氨解，制得氰こ酰胺(I)；(I )2.权利要求I中普瑞巴林中间体3-异丁基戊ニ酸的制备方法，其中 1)步骤中氰こ酸酯类化合物是指氰こ酸甲酷、氰こ酸こ酷、氰こ酸异丙酯、氰こ酸叔丁酷、氰こ酸苄酯；所述的碱性含氮试剂选自氨水、氨气、尿素、碳酸氢铵和こ酸铵；氰こ酸酯和碱的摩尔比I : O. 5-2;氨解温度为0-100°C ;所述溶剂为甲醇、こ醇、异丙醇、水； 2)步骤中所述的碱选自氨水、三こ胺、ニこ胺、氢氧化钠、氢氧化钾、こ醇钠、碱性铵盐；碱性铵盐选自碳酸氢铵、こ酸铵；氰こ酰胺和异戊醛和碱的摩尔比为I O. 05-1 O. 05-2;所述的溶剂选自甲醇、こ醇、异丙醇、正丁醇、水、こ酸こ酷；所述缩合反应温度为_5°C -IOO0C ； 3)步骤中所述的酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、冰こ酸；水解温度为0-100°C;2，4-ニ氰基-3-异丁基戊ニ酰胺和酸的摩尔比为I : 1-10。3.权利要求2中普瑞巴林中间体3-异丁基戊ニ酸的制备方法，其中 1)步骤中氰こ酸酯类化合物最优选氰こ酸甲酯和氰こ酸こ酯；所述的碱最优选为氨气；氰こ酸酯和碱的摩尔比最优选为I : O. 8-1. 2 ;氨解温度最优选为0-10°C ;所述的溶剂最优选为水； 2)步骤中所述的碱最优选为三こ胺、ニこ胺；氰こ酰胺和异戊醛和碱的摩尔比最优选为I : O. 5-0.6 0.05-0. I ;所述的溶剂最优选为甲醇和水；所述缩合反应温度最优选为-5°C -IO0C ； 3)步骤中所述的酸最优选为盐酸；水解温度最优选为80-110°C;2，4-ニ氰基-3-异丁基戊ニ酰胺和酸的摩尔比最优选为I : 8-10。4.权利要求I中普瑞巴林中间体3-异丁基戊ニ酸的制备方法，其中 1)步骤中氰こ酸酯的氨解反应时间为5h； 2)步骤中氰こ酰胺和异戊醛的缩合反应时间为4h； 3)步骤中2，4-ニ氰基-3-异丁基戊ニ酰胺(II)的水解时间为8h。5.权利要求3中普瑞巴林中间体3-异丁基戊ニ酸的制备方法，其中步骤中所述的盐酸浓度为10% -36%，优选为10% -20%，最优选为18%。全文摘要本专利技术涉及一种抗癫痫药物中间体3-异丁基戊二酸的制备方法，包括氰乙酸酯类氨解得到氰乙酰胺，然后与异戊醛进行缩合生成2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺，最后将2，4-二氰基-3-异丁基戊二酰胺进行水解脱羧，得到3-异丁基戊二酸，三步总收率达77％。该方法操作简单，中间产物和终产物均易从反应中析出，成本低，适用于工业化生产。文档编号C07C55/02GK102863326SQ20121007358公开日2013年1月9日 申请日期2012年3月20日 优先权日2012年3月20日专利技术者殷学治, 郭乙杰, 王小琴, 张艳, 计莹 申请人:常州制药厂有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗癫痫药物普瑞巴林中间体3？异丁基戊二酸的制备方法，包括如下步骤：1)氰乙酸酯类化合物与碱性的含氮试剂在一定温度下进行氨解，制得氰乙酰胺(I)；2)氰乙酰胺和异戊醛于溶剂中，碱性条件下进行缩合反应，制得2，4？二氰基？3？异丁基戊二酰胺(II)；3)2，4？二氰基？3？异丁基戊二酰胺(II)在酸中于合适的温度下进行水解反应，制得3？异丁基戊二酸(III)。FSA00000686908900011.tif,FSA00000686908900012.tif,FSA00000686908900013.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：殷学治，郭乙杰，王小琴，张艳，计莹，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：