本发明专利技术提供了对于从胃肠道结合和除去胆汁盐有效的交联的胺和酰胺聚合物。这些胆汁酸结合聚合物或其药物组合物可以向受试者施用以治疗各种病状，包括高胆固醇血症、糖尿病、瘙痒症、肠易激综合征-腹泻(IBS-D)、胆汁酸吸收不良等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及聚合物，其用于结合需要除去胆汁酸的患者的胃肠道的胆汁酸。这些聚合物及其药物组合物可用于在有需要的患者中降低胆固醇、特别地非高密度脂蛋白(非-HDL)、或更特别地低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。
技术介绍
胆固醇被身体用作细胞膜的结构组分。此外，其是用于制备很多激素、肾上腺甾类化合物、维生素D和胆汁酸的基本构建嵌段。在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的颗粒中携带的胆固醇或更不优选、未在高密度胆固醇(非HDL-C)的颗粒中携带的胆固醇的水平的升 高与增加的冠心病风险相关。对于非他汀类药物和他汀类药物试验，已证实高血胆固醇和心血管疾病(CVD)之间的直接联系，与LDL-C降低和CVD减少之间的直接关系一致。这些研究以及很多其它研究已由卫生主管部门推荐以用于降低升高的总胆固醇和LDL-C水平。胆汁酸是具有形成胶束性质的两亲性清洁剂，其在肝中由胆固醇合成并溶解脂质以有助于其从胃肠腔体的摄取。在人中发现的常见胆汁酸包括未缀合的胆汁酸(例如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸)和缀合的胆汁酸(例如牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸和牛磺石胆酸)。用餐后，胆汁酸由胆囊释放。在回肠PH时，胆汁酸主要被脱质子化且呈其盐形式。大多数胆汁酸被重吸收，主要通过远端回肠的主动转运，而粪便的排出是胆固醇排泄的主要途径。胆汁酸螯合剂可结合胆汁酸以防止胆汁酸的重吸收并且使更多的胆汁酸在粪便中排泄。螯合剂减少可被肠重吸收且随后被转运至肝的胆汁酸的量。为了补偿肝肠循环的这种破坏作用以及随后内源性胆汁酸池的减少，肝胆固醇7-α-羟化酶被上调。这导致胆固醇至胆汁酸的额外转化，因此恢复胆汁酸池。胆固醇至胆汁酸的转化的上调还牵涉导致肝LDL-受体的上调以及随后血清LDL-C水平的降低以及其它效应的信号传导级联。很多胆汁酸螯合剂不具有结合容量或结合亲和力以显著降低血清LDL-胆固醇浓度，而不需患者服用大量的螯合剂。大剂量的需求降低了患者顺应性和耐受性。因此，需要这样的胆汁酸螯合剂，即以相等或较低剂量能够更有效地从胃肠道除去更多量的胆汁盐。专利技术概述本专利技术提供了从胃肠道中可有效结合和除去胆汁盐的交联聚合物。本专利技术的一方面是交联的胺聚合物，其包含含有单体的聚合混合物的反应产物，所述聚合物具有式I的一般结构权利要求1.一种交联的胺聚合物，其包含含有单体的聚合混合物的反应产物，所述聚合物具有式I的一般结构2.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是15至80摩尔％，b是I至20摩尔％，c是I至65摩尔％且(1是I至25摩尔％。3.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是15至75摩尔％，b是I至15摩尔％，c是5至60摩尔％且(1是10至20摩尔％。4.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是35至85摩尔％，b是5至15摩尔％，c是5至30摩尔％且d是5至20摩尔％。5.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是30至95摩尔％，b是I至20摩尔％，以及或者c是I至65摩尔％且d是0摩尔％或者c是0摩尔％且d是I至25摩尔％。6.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩尔％，b是I至15摩尔％，c是I至65摩尔％且(1是0摩尔％。7.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩尔％，b是I至20摩尔％，c是0摩尔％且d是I至25摩尔％。8.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是35至90摩尔％，b是I至15摩尔％，c是I至65摩尔％且(1是0摩尔％。9.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是70至95摩尔％，b是I至20摩尔％，c是0摩尔％且d是I至25摩尔％。10.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是80至99摩尔％，b是I至20摩尔％，且c和d是0摩尔%。11.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩尔％，b是I至15摩尔％，且c和d是0摩尔%。12.根据权利要求I所述的聚合物，其中a是85至99摩尔％，b是I至15摩尔％，且c和d是O摩尔%。13.一种交联的胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式2的单体14.一种交联的胺聚合物，其包含含有式3的单体的聚合混合物的反应产物15.一种交联的胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式4的单体和基于加入到所述聚合混合物中的总单体计I至25摩尔％的式2的单体，所述单体具有以下结构 016.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物进一步包含I至65摩尔％的式3的单体17.根据权利要求15或16所述的聚合物，其中所述聚合混合物进一步包含I至25摩尔％的式5的单体18.根据权利要求15至17中任一项所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2、0至65摩尔％的单体3和0至25摩尔％的单体5。19.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至80摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2、I至65摩尔％的单体3和I至25摩尔％的单体5。20.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2、5至60摩尔％的单体3和10至20摩尔％的单体5。21.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含15至75摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2、5至60摩尔％的单体3和10至20摩尔％的单体5。22.根据权利要求16或17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含30至95摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2、以及或者I至65摩尔％的单体3和0摩尔％的单体5或者0摩尔％的单体3和I至25摩尔％的单体5。23.根据权利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2和I至65摩尔％的单体3。24.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩尔％的单体.4、I至20摩尔％的单体2和I至25摩尔％的单体5。25.根据权利要求16所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含35至90摩尔％的单体4、I至15摩尔％的单体2和I至65摩尔％的单体3。26.根据权利要求17所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含70至95摩尔％的单体4、I至20摩尔％的单体2和I至25摩尔％的单体5。27.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含80至99摩尔％的单体4和I至20摩尔％的单体2。28.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩尔％的单体4和I至15摩尔％的单体2。29.根据权利要求15所述的聚合物，其中所述聚合混合物包含85至99摩尔％的单体4和I至15摩尔％的单体2。30.根据权利要求14、16、18、22、23和25中任一项所述的聚合物，其中所述保护基独立地是-C (O) 0R49、-C (0) R50或R43和R44与所连接的氮原子一起形成琥珀酰亚胺或酞酰亚胺环，其中R#是烧基或芳基，且R5O是氣基、氢*、烧基或齒代烧基。31.一种交联的胺聚合物，其包含聚合混合物的反应产物，所述聚合混合物包含式4的单体和式的单体32.根据权利要求1-31中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物是所述聚合混合物和水解试剂的反应产物。33.一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·科平，K·比亚尼，E·康纳，S·赫克，I·利斯，G·奎克，F·萨雷梅，张洪敏，D·伯格布雷特，P·曼斯基，穆永棋，M·J·科普，E·戈卡，A·李，D·马德森，绍钧，
申请(专利权)人：瑞立普萨公司，
类型：
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