本发明专利技术一般性地涉及可抑制DAGLα和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和抑制DAGLα和/或β活性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性地涉及可抑制DAGL α和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和用于抑制DAGLa和/或β活性的方法。
技术介绍
二酰基甘油脂酶是水解二酰甘油以形成内源性大麻素2-花生四烯基甘油(2-AG)的酯酶(J Cell Biol 2003;163:463-8)。该酶存在两种同工型，即DAGL α和DAGL β。 DAGLa主导性地遍及CNS表达，有限地表达在外周中，而DAGL β主导性地表达在外周中(J Cell Biol 2003;163:463-8)。免疫组织化学研究已经证实，DAGL a局限于突触后，与它在生成2-AG中的作用一致，其充当逆行信使，激活包括CBl的突触前大麻素受体(JNeurosci2007 ；27(14) :3663-3676, PLoS August 2007；8 e709)。与对DAGL a和DAGLP提出的在内源性大麻素合成中作为关键酶的角色一致，缺乏DAGL a表达的基因修饰的小鼠(BMS，Lexicon)呈现降低的2_AG组织浓度。另外，DAGL a敲除动物在与人类疾病相关的动物模型中呈现出多种表型。例如，在预测情感障碍活性的模型中，DAGL a-/-动物呈现抗焦虑和抗抑郁表型。DAGL a-/-动物也耐受膳食引起的肥胖，具有降低的食物摄取。这些动物也呈现降低的体重、体脂、对疼痛的敏感度和改善的认知能力，从而证实对所述酶广泛的治疗潜力。基于这些数据和DAGL酶在内源性大麻素合成中的角色，抑制DAGL a和/或β活性的化合物预期在治疗精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝、血脂异常和其它相关病症中具有治疗有效性。目前，唯一报道的DAGL抑制剂是化学反应性分子，其由于缺乏选择性被认为具有有限的功效(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008)，18 (22)，5838-5841)。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其可药用盐，权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐，2.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中Ar为苯基。3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R为氢。4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R选自氰基、卤素和C1烷基。5.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中Ar为萘基。6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R为氢。7.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R选自氰基、卤素和C1烷基。8.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中Ar为喹啉基。9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R为氢。10.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R选自氰基、卤素和C1烷基。11.化合物或其可药用盐，所述化合物选自 2-(N-(联苯-3-基甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(联苯-2-基甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(联苯-4-基甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-((2'-甲基联苯-3-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-氰基联苯-3-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'，4' -二甲基联苯-3-基)甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-甲氧基联苯-3-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-氯联苯-3-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-(3-(萘-2-基)苄基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-(3-(萘-I-基)苄基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2_ 二甲基-N-((3'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- ((3' , 5' _ 二氯联苯-3-基)甲基)-2, 2-二甲基色满-6-横酸基氨基)乙酸；2-(2，2_ 二甲基-N-((4'-(三氟甲氧基)联苯-3-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-((3' _(三氟甲氧基)联苯-3-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-((2'-(三氟甲氧基)联苯-3-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- (3- (8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)苄基)-2，2- 二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸，TFA ； 2-(2，2-二甲基-N-((2'-甲基联苯-4-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-氰基联苯-4-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'，4' -二甲基联苯-4-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-甲氧基联苯-4-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-氯联苯-4-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-(4-(萘-2-基)苄基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-(4-(萘-I-基)苄基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-((3' _(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'，5' -二氯联苯-4-基)甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；2-(2，2-二甲基-N-((4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-((3' _(三氟甲氧基)联苯-4-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(2，2-二甲基-N-((2' _(三氟甲氧基)联苯-4-基)甲基)色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- (4- (8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)苄基)-2，2- 二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((5-氰基-2'-甲基联苯-3-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- ((3' , 5-二氰基联苯-3-基)甲基)-2,2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸；2-(N-((5-氰基-3' Λ' -二甲基联苯-3-基)甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2- (N- ((5-氰基-3'-甲氧基联苯-3-基)甲基)-2，2- 二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'-氯-5-氰基联苯-3-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(3-氰基-5-(萘-2-基)苄基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-(3-氰基-5-(萘-I-基)苄基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((5-氰基-3'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基)-2，2-二甲基色满-6-磺酰基氨基)乙酸； 2-(N-((3'，5' -二氯-5-氰基联苯-3-基)甲基)_2，2-二甲基色满-6-磺酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡双华，黄雅忠，丁敏，LS查帕克，郑晓帆，RG金特尔斯，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：
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