治疗疼痛及其它适应症的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗FAAH介导的疾病、障碍或病症的组合物，其包含FAAH抑制剂和第二个活性剂，包括选择的咪唑或噁唑FAAH抑制剂和第二个活性剂。该组合物可用于治疗许多疾病、障碍或病症，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症。在另一个方面，本发明专利技术涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗疼痛及其它适应症的药物组合物本专利技术的背景 在一方面，本文公开的本专利技术涉及用于治疗疼痛及其它FAAH介导的疾病、障碍和病症的组合物。尤其是，本文公开的本专利技术涉及药物组合物，其包含选择的FAAH抑制剂和第二个活性剤。在另ー个方面，本文公开的本专利技术涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔。在另ー个方面，本文公开的本专利技术涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔和选择的FA AH抑制剂。本文公开了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物、包含该化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂可有效用于治疗疾病、障碍或病症，这种疾病、障碍或病症可受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和内源性的脂肪酸酰胺的提高。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整个CNS中(Freund等人，Physiol. Rev. 2003 ；83:1017-1066)以及周围组织中丰富表达的酶，例如，在胰腺、脑、肾脏、骨骼肌、胎盘和肝脏中(Giang, D. K 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997，94，2238-2242; Cravatt等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101，29，10821-10826)。FAAH 水解内源性信号类脂的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常规种类包含N-酰基こ醇酰胺(NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括花生四烯酸こ醇胺(AEA)。十六酰胺こ醇(PEA)和油酰こ醇胺(OEA)。FAPAs的例子包括9-Z-十八碳烯酰胺或油酰胺(McKinneyM K 和 Cravatt B F. 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。内源性信号类脂的另一种脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸，一旦FAAH缺失或受到抑制，其显现出升高现象，并且似乎作用于瞬时受体电位(TRP) I丐通道家族，虽然功能性结果仍然不清楚(Saghatelian A,等人 Biochemistry. 2004, 43:14332-9, Saghatelian A,等人 Biochemistry, 2006,45:9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外，FAAH还可以水解某些脂肪酸酷，例如，2-花生四烯酸甘油(2-AG)(另一种内源性大麻素)(Mechoulam等人Biochem. Pharmacol. 1995;50:83-90; Stella 等人 Nature, 1997; 388:773-778; Suguria 等人 Biochem. Biophys.Res. Commun. 1995; 215:89-97)。人们预期抑制FAAH可导致花生四烯酸こ醇胺及其它脂肪酸酰胺水平提高。脂肪酸酰胺提高可导致伤感阈值提高。由此，FAAH的抑制剂可有效用于治疗疼痛(Cravatt，BF; Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003, 7, 469-475)。这种抑制剂可有效用于治疗其它障碍，这种障碍可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受体的调节剂来治疗，例如，焦虑症，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症，进食障碍，代谢失调，心血管障碍和炎症(Simon 等人 Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830. Kunos,G等人Pharmacol Rev 2006, 58，389-462)。在一些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可能是外围限制性化合物，并且可能不会显著地影响神经障碍，例如，抑郁症和焦虑症。最終，在动物模型中，表明大麻素受体的激动作用还可降低动脉粥样硬化的发展(參见Steffens等人 Nature, 2005，434，782-786;和 Steffens 等人，Curr Opin. Lipid. , 2006，17，519-526)。由此,人们预期内源性的大麻碱(cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸こ醇胺)的水平提高可有效地治疗动脉粥样硬化或降低形成动脉粥样硬化的危险。抑制FAAH还可导致十六酰胺こ醇的提高，人们认为其部分地通过过氧物酶体增殖子-激活的受体a (PPAR-a)的激活来进行工作，从而管理多个途径，包括，例如，神经性和炎症性病症(例如，惊厥、神经毒性、痉挛(spacticity))中的疼痛感觉，并且减轻炎症，例如，播散性神经性皮炎和关节炎(LoVerme J等人The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatoryactions of palmitoyIethanolamide. Mol Pharmacol 2005, 67, 15-19; LoVerme J等人 The search for the palmitoyIethanolamide receptor. Life Sci 2005, 77:1685-1698. Lambert DM 等人 The palmitoyIethanolamide family: a new class ofanti-inflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663-674; Eberlein B,等人Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(AT0PA study). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008,22:73-82. Re G,等人 PalmitoyIethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inilammation and pain:potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21-30.)。由此，抑制 FAAH可有效用于治疗各种疼痛和炎症性病症，例如骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，帯状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛。人们还认为某些脂肪酸酰胺(例如，0EA)通过过氧物酶体増殖子-激活的受体a (PPAR-a)起作用，从而调节各种生理学过程，包括，例如，摄食和脂解。与此一致，表明人体脂组织可结合和代谢内源性大麻素，例如花生四烯酸こ醇胺和2-花生四烯酸甘油(參见Spoto 等人，Biochimie 2006, 88, 1889-1897;和 Matias 等人，J. Clin. Endocrin. &Met. , 2006，91，3171-3180)。由此，体内抑制FAAH活性导致体脂肪、体重、热量摄入和肝脏甘油三酯水平降低。然而，与通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H乔巴尼安，LS林，刘平，MD基奥达，RJ德维塔，RP纳冈，郭燕，T哈米尔，李文萍，DA亨策，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：
国别省市：