甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法技术

本发明专利技术提供了甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，以7-ACA为原料，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体I；中间体I与新制的二苯基重氮甲烷反应得中间体II；中间体II与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛作用得中间体III；中间体III与复合型氧化剂、甲醇反应得中间体IV，中间体IV与GirardT试剂反应得7-MAC，总收率达到61%~65%，液相纯度达到99.20%。本发明专利技术所使用的原料易得、工艺先进、易于工业化生产，是一种改良的7-MAC合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于头孢药物中间体领域，具体涉及ー种头孢中间体7 0-氨基-7 a-甲氧基-3-(I-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯基甲酯(简称7-MAC)的合成方法。
技术介绍
7-MAC，化学全称为73-氨基-7a-甲氧基-3_(1_甲基-IH-四唑_5_硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯基甲酷，是合成头孢美唑、头孢替坦ニ钠、头孢布宗钠的关键中间体，近年来，对甲氧头孢中间体的需求越来越大。汪令等人以7-TMCA为原料，先对7 3位的氨基进行结构修饰，然后上保护基，在7 a位上甲氧基，最后脱去氨基上的保护基，得到7-MAC,总收率30. 2%，该合成路线，反应条件容易控制，但收率不高，不适合エ业生产。刘沫毅等人以7-ACA为原料，通过上保护基、缩合、氧化、加成以及取代等5步反应制备7-MAC，总 收率32. 3%。该路线采用了具有強烈刺激性、腐蚀性的三氟化硼こ醚溶液，同时采用重金属氧化物过氧化镍进行氧化，对环境污染较大，且产率不高，不适合エ业生产。刘长宝，薛亮等人的合成路线与牛志刚、白松明、李志刚、于树岭发表的专利(专利号CN 101696213A)都是以7-ACA为原料，先通过N，0-双三甲硅基こ酰胺(BSA)上三甲硅基硅保护基，然后上甲硫基、ニ苯甲基，最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇，由于该合成路线采用了甲硫氯作氨基保护齐U，反应后释放出甲硫醇，甲硫醇常温下为无色易燃气体，具有令人不愉快的臭味，很难根除，人能感知其ppm级的浓度，而吸入后可引起头痛、恶心及不同程度的麻酔作用，高浓度吸入可引起呼吸麻痹而死亡，对环境造成极大污染。Kunio Atsumi等人以7-TMCA为原料，先上ニ苯甲基保护基，然后在7 3位对氨基进行修饰后再在7 a位上甲氧基，最后脱去氨基保护基，得到7-MAC，总收率最高可达51. 7%。该路线对环境污染也小，但是收率不稳定，难以达到エ业生产的要求。Dali’asta，Leone等人以7-TMCA为原料，先上ニ苯甲基保护基，再对氨基进行甲硫基保护，最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇得到7-MAC，总收率62%，该路线产率较高，但存在同样的问题是反应后产生剧毒的甲硫醇。胡治海的公布号CN 10225012A的专利采用对甲基溴化硫代替甲基溴化硫对氨基进行保护，虽然解决了甲硫醇的释放问题，但合成对甲基苯硫溴的对甲基苯硫酚价格较高而难以实现エ业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术中的不足之处，提供ー种エ艺先进、生产成本低，收率高，适合エ业化生产的绿色合成エ艺。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是ー种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步骤I)以7-ACA为原料，与I-甲基-5-巯基-I, 2，3，4_四氮唑反应得到中间体I ；权利要求1.ー种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于包括以下步骤 1)以7-ACA为原料，与I-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应得到中间体I; H2NH2Nn,/-Nxi^OCOCH3 HS fI° JUCh3 0 IN" C00H^COOH QH37-ACA中间体I 2)以中间体I为原料，与新制的ニ苯基重氮甲烷反应得到中间体II； 0Pnず^sベ麵_か反ス^“，ICOOH Au0 了f CHaCOOCHPh2 ^h3中间体I中间体II 3)以中间体II为原料，与3，5-ニ叔丁基-4-羟基苯甲醛反应制得中间体III；(H3C)3CJ^(CH3)3h2nWsIズしU w 3COOCHPh2 ^h3中间体II中间体III 4)以中间体III为原料，与复合型氧化剂、甲醇反应制得中间体IV；hoC , fU私々具力獄_2 6h3° ^OOCHPh2 L3中间体III中间体IV 5)以中间体IV为原料，与GirardT反应制得7-MAC。C(CH3)3H°Y"S OCH3NH2. OCHas {HaC)3C^NKXs^i ^ 0 I^COOCHPh9 Au COOCHPh2 oh,C 3 中间体IV7-MAC2.根据权利要求I所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤I)中，所述的7-ACA与I-甲基-5-巯基-I，2，3，4-四氮唑的投料摩尔比为I : 1.2-2. O，反应温度40°C 45°C、催化剂和溶剂存在的条件下进行；所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸的任ー种；所述的溶剂为こ腈、丙酮、N，N- ニ甲基甲酰胺的任ー种。3.根据权利要求I所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤2)的中的新制的ニ苯基重氮甲烷通过ニ苯甲酮腙与ニ氧化锰作用生成，不经分离直接与中间体I作用得到中间体II。4.根据权利要求I或3所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤2)中所述的ニ苯甲酮腙与中间体I的投料摩尔比为I : 1.5-2.0，反应温度30-60で、溶剂和胺类催化剂存在的条件下进行；所述的胺类催化剂为こニ胺、三甲胺、三こ胺的任ー种；所述的溶剂为ニ甲亚砜、こ臆、N，N-ニ甲基甲酰胺的任ー种。5.根据权利要求I所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤3)中，所述的3，5-ニ叔丁基-4-羟基苯甲醛与中间体II的投料摩尔比为I : I. 0-1.5，反应温度60-80°C、溶剂和催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为硫酸、对甲基苯磺酸的任ー种；所述的溶剂为こ醇、こ酸こ酷、四氢呋喃的任ー种。6.根据权利要求I所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤4)中，反应温度o-io°c、溶剂存在的条件下进行，所述的复合型氧化剂为过硫酸酸钠-ニ氯ニ氰基苯醌、过硫酸酸钾-ニ氯ニ氰基苯醌、过硫酸酸铵-ニ氯ニ氰基苯醌的任ー种；所述的溶剂为ニ氯甲烷、三氯甲烷、こ腈的任ー种。7.根据权利要求I所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤5)中，反应温度20-40°C、混合溶剂存在的条件下进行，所述的混合溶剂为CH3OH-THF-H2O,体积比为 I : I : I，CH30H-DMF-H20、体积比为 I I I，C2H5OH-DMF-H2CK体积比为 I : I : I 的任ー种。8.根据权利要求4所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤2)中， 所述的反应温度为40 50°C ； 所述的催化剂为三こ胺； 所述的溶剂为ニ甲亚砜； 所述的ニ苯甲酮腙与中间体I的投料摩尔比为I : I. 7-2. O。9.根据权利要求5所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤3)中， 所述的反应温度为70 75°C ； 所述的催化剂为对甲基苯磺酸； 所述的溶剂为こ酸こ酷； 所述的3，5-ニ叔丁基-4-羟基苯甲醛与中间体II的投料摩尔比为I : I.0-1.2。10.根据权利要求6所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于步骤4)中， 所述的反应温度为0 5°C ; 所述的复合型氧化剂为过硫酸酸钠-ニ氯ニ氰基苯醌； 所述的溶剂为ニ氯甲烷。全文摘要本专利技术提供了甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，以7-ACA为原料，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体I；中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲氧头孢中间体7？MAC的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1）以7？ACA为原料，与1？甲基？5？巯基？1,2,3,4？四氮唑反应得到中间体I；7？ACA？？？？？？？？？？？？？？？？中间体I2）以中间体I为原料，与新制的二苯基重氮甲烷反应得到中间体II；中间体I？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？中间体II3）以中间体II为原料，与3,5？二叔丁基？4？羟基苯甲醛反应制得中间体III；中间体II？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？中间体III4）以中间体III为原料，与复合型氧化剂、甲醇反应制得中间体IV；中间体III？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？中间体IV5）以中间体IV为原料，与GirardT反应制得7？MAC。中间体IV？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？7？MACFDA00002075433000011.jpg,FDA00002075433000012.jpg,FDA00002075433000013.jpg,FDA00002075433000014.jpg,FDA00002075433000015.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李德江，龚大春，陈义兴，王艳玲，张义军，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：