苯异唑和氮杂苯并异恶唑用于治疗神经学上的功能失调的MGLUR4变构增效剂、组合物和方法技术

有效作为亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)变构增效剂/阳性别构调节物的苯异唑和氮杂苯并异恶唑化合物；制造该化合物的合成方法；包括该化合物的药物组合物；和这些化合物的使用方法，例如，在治疗神经病学上的疾病和精神错乱或者其他与谷氨酸功能障碍有关的疾病状态方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯异唑和氮杂苯并异恶唑用于治疗神经学上的功能失调的MGLUR4变构增效剂、组合物和方法在先申请本申请要求2010年2月11日递交的美国专利申请第61/303，481号的优先权，该申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。
技术介绍
氨基酸L-谷氨酸(在这里简称为谷氨酸)是一种存在于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的刺激性神经传递介质。在中枢神经系统(CNS)内部，谷氨酸对突触可塑性(例如，长效增强作用(学习和记忆的基础))、发力控制和感官知觉起到重要作用。现在已经很好的了解到，许多种神经病学上的疾病和精神错乱都与谷氨酸系统的功能失调有关，所述神经病学上的疾病和精神错乱包括但不限于精神分裂症、一般的精神异常和认知能力 缺陷。因此，谷氨酸系统的调节是一种重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体发挥作用离子移变的谷氨酸受体和亲代谢性谷氨酸受体。第一类受体，即离子移变的谷氨酸受体，由多个亚基配位体-集合的离子通道组成，所述离子通道能够调节刺激性的突触后电流。目前已经识别出三种亚类的离子移变的谷氨酸受体，并且，尽管谷氨酸可以作为这三种受体亚类的激动剂，但是还发现了可以活化这些亚类的选择性的配位体。离子移变的谷氨酸受体根据其各自的选择性配位体命名kainate受体、AMP A受体和NMD A受体。第二类谷氨酸受体被命名为亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)，这是一种G-蛋白质耦合受体(GPCR)，根据其位点(突触之前或者突触之后)，这种受体能够调节神经传递介质的释放或者突触传递的力量。所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)是C族G蛋白质耦合受体(GPCR)，其特征是在该受体的氨基末端区域具有一种大型的(大约560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合区域结构。这种独特的激动剂结合区域结构将C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)与A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)区别开来，在A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)中，激动剂结合区域结构存在于7-链横跨膜跨度(7TM)区域或者存在于将该链与该区域连接在一起的细胞外环中。迄今为止，已经识别、克隆并测序了八种不同的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)。根据结构相似性，并主要结合细胞内信号途径和药理学，所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)被分为三组组I (亲代谢性谷氨酸受体I (mGluRl)和亲代谢性谷氨酸受体5 (mGluR5))、组II (亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和群III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)于Gaq/11耦合从而增加肌醇磷酸和新陈代谢，并因此增加细胞内的钙。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要是在突触后发现的，并且对离子通道活动性和神经元的兴奋性具有调节作用。组11(亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和组III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))中，亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)主要在突触后被发现，其中，他们能够调节神经传递介质(例如，谷氨酸)的释放。组II的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)和组III的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)与Gai以及他们的关联效应因子相耦合，所述关联效应因子例如，腺苷酸环化酶。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达(Benitez et al.，2000).许多的报告指出，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对基底神经节的功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ；Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知对学习和记忆功能发挥关键作用 的神经元中表达(Bradley et al. , 1996),在已知对视力发挥关键作用的神经元中表达(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知对小脑功能发挥重要作用的神经元中表达(Makoff et al.，1996)，在已知对饮食和下丘脑激素的调节发挥重要作用的神经元中表达(Flor et al.，1995)，在已知对睡眠和醒觉发挥重要作用的神经元中表达(Noriega et al，2007)，以及在其他神经元中表达。有很多文章报道描述了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在调节帕金森氏症中的作用(Battaglia et al. ,2006 ；Lopez et al. ,2007 ；Marino et al. ,2005 ；Marino et al.，2003b ；0ssowska et al. ,2007 ；Valenti et al. , 2003),在调节忧虑症中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al. ,2004),在调节饮用酒精之后的发力效果中的作用(Blednov et al. , 2004),在承认神经元死亡和神经元存活中的作用(Saxe et al, 2007),对癫痫症的作用(Chapman et al,2001 ；Pitsch et al，2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al. ,2005)和对癌症，尤其是髓母细胞瘤的作用(Iacovelli et al.,2004)。另外，有证据说明亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体的活化作用(用郎格罕氏岛(islets of Langerhans)表示)会抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)的活化作用可能有效地治疗涉及葡萄糖代谢缺损的疾病，例如，低血糖症、2类糖尿病，和肥胖。 同时，有报道说，组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，尤其是亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治疗神经发炎性疾病,例如,多发性硬化和有关的紊乱(Besong et al, 2002) 亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体有两种可以在味觉组织中表达的变体；并且因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.11 US 61/303,4811.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示 /r1O-3) JSiA, 包括，其中，每个X分别选自CR5或者N;Y选自O或者S ;Z选自CR5或者N ;W选自O或者NH ;A选自C3-C12环烷基或者C3-C12环烯基或者芳基或者杂芳基或者C3-C12杂环烷基或者C3-C12杂环烯基，或者包括C、O、S和/或N的3-8元环；R选自氢、卤素、C1,烷基、C3_1(l环烧基、OC1,烧基(其可以包括一种含有C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)、NR3R4、CONR3R4、S (O)ch2NR3R4、CN或者CF3 ；R'独立的选自氢、齒素、C1,烷基、C3_i(!环烧基、OC1,烧基(其可以包括一种含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上 R4 取代的 C3_8 元环)、NR3R4' COR3R4' CR3R4' CONR3R4' S (0) 0_2NR3R4、CN、CF3 或者 S (0) 0_2。卜10烧基(其可以包括一种含有C、0、s或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8兀环)；R2独立的选自氧、齒素、C1,烧基、C3_i(!环烧基、OCl烧基(其可以包括一种含有C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、5(0)q_2NR3R4、CN、CF3或者S (0)P2C1,烷基(其可以包括一种含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)#和R2可以选择性的环化形成一种环，所述环包括C3-C12环烷基或者C3-C12环烯基或者芳基或者杂芳基或者C3-C12杂环烷基或者含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的3-8元环；R3选自氢、C^6烷基、C3,环烷基、芳基、苯甲基、杂芳基、卤素、CN、CF3> COR3R4, CR3R4, CONR3R4、S (0) Q_2NR3R4 ；R4 选自氢、C^6烷基、C3_1Q 环烷基、芳基、苯甲基、杂芳基、卤素、CN、CF3> COR3R4, CR3R4, CONR3R4、S (0)Q_2NR3R4 ；R3和R4可以选择性的环化形成一种环，所述环包括C3-C12环烷基或者C3-C12环烯基或者芳基或者杂芳基或者C3-C12杂环烷基或者含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R5取代的3-8元环；R5选自氢、卤素、OC1,烷基(其可以包括一种含有C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)、CN、CF3 ； 或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。3.根据权利要求I所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏病。4.根据权利要求I所述的方法，其中所述机能障碍是精神分裂症，精神病，“精神分裂谱系”疾病，抑郁症，双向疾病，认知能力障碍，精神错乱，健忘症，焦虑症，注意力问题，肥胖病，饮食疾病，或者NMDA受体有关的疾病。5.根据权利要求I所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症、焦虑症、饮酒后发力效果、神经元的最终执行和神经存活、癫痫症、或者某些癌症，例如，成神经管细胞瘤、发炎(例如，多发性硬化)和代谢失调(例如，糖尿病)和与谷氨酸功能障碍有关的味觉增强和涉及亲代谢性谷氨酸受体4的疾病。6.根据权利要求I所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物被诊断出机能失调。7.根据权利要求I所述的方法，进一步包括识别需要治疗机能失调的哺乳动物的步骤。8.根据权利要求I所述的方法，其中，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)强化作用的内源性配位体是谷氨酸、L-SOP或者一种神经传导因子。9.增强主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括对主体给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效增强主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性，该化合物具有的结构可以通过下式表示 JS1A, 包括，其中，每个X分别选自CR5或者N;Y选自O或者S ;Z选自CR5或者N;W选自O或者NH ;A选自C3-C12环烷基或者C3-C12环烯基或者芳基或者杂芳基或者C3-C12杂环烷基或者C3-C12杂环烯基，或者包括C、O、S和/或N的3-8元环；R选自氢、卤素、C1,烷基、C3_1(l环烧基、OC1,烧基(其可以包括一种含有C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)、NR3R4、CONR3R4、S (O)ch2NR3R4、CN或者CF3 ；RJ独立的选自氢、齒素、C1,烷基、Cp1(!环烧基、OC1,烧基(其可以包括一种含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上 R4 取代的 C3_8 元环)、NR3R4' COR3R4' CR3R4' CONR3R4' S (O) 0_2NR3R4、CN、CF3 或者 S (O) 0_2。卜10烧基(其可以包括一种含有C、0、s或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8兀环)；R2独立的选自氧、齒素、C1,烧基、Cp1(!环烧基、OCl烧基(其可以包括一种含有C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)、NR3R4、COR3R4、CR3R4、CONR3R4、S (O)q_2NR3R4、CN、CF3或者S (O)P2C1,烷基(其可以包括一种含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)#和R2可以选择性的环化形成一种环，所述环包括C3-C12环烷基或者C3-C12环烯基或者芳基或者杂芳基或者C3-C12杂环烷基或者含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的3-8元环；R3选自氢、C^6烷基、C3,环烷基、芳基、苯甲基、杂芳基、卤素、CN、CF3> COR3R4, CR3R4, CONR3R4, S (O) 0_2NR3R4 ；R4 选自氢、C^6烷基、C3_1Q 环烷基、芳基、苯甲基、杂芳基、卤素、CN、CF3> COR3R4, CR3R4, CONR3R4, S (O)0_2NR3R4 ；R3和R4可以选择性的环化形成一种环，所述环包括C3-C12环烷基或者C3-C12环烯基或者芳基或者杂芳基或者C3-C12杂环烷基或者含有C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R5取代的3-8元环；R5选自氢、卤素、OC1,烷基(其可以包括一种含有C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上R4取代的C3_8元环)、CN、CF3 ； 或者其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的衍生物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述主体是哺乳动物。11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述主体是人。12.根据权利要求9所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述主体被诊断出需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。13.根据权利要求9所述的方法，进一步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体的步骤。14.强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少一个具有如下式所示结构的化合物相接触的步骤15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述细胞是哺乳动物细胞。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述细胞是人类细胞。17.根据权利要求14所述的方法，其中，在接触步骤之前，所述细胞被从主体中分离出来。18.根据权利要求14所述的方法，其中，所述主体是哺乳动物。19.根据权利要求14所述的方法，其中，所述主体是人。20.根据权利要求14所述的方法，其中，所述接触是通过对主体给药完成的。21.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'22.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'23.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'24.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. OxlO-8.25.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. OxlO-9.26.具有由下式所代表的结构的化合物27.根据权利要求26所述的化合物，其中，由下式所表示28.根据权利要求26所述的化合物，其中，一个X是CR5并且R5是H，另一个X是N。29.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·康那，C·W·林斯利，C·R·霍普金斯，C·D·韦乌尔，C·M·尼斯温德，D·W·恩格尔斯，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：
国别省市：