新型肽及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于糖尿病的治疗领域并且涉及对于葡萄糖依赖型促胰岛素肽受体(GIP-R)和胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1-R)都展现活性且对于胰高血糖素受体(Gluc-R)有选择性的肽。特别提供了引入氨基酸替换以调节GIP-R和GLP-1-R活性并维持对于Gluc-R的选择性的GIP类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型肽及其制备方法和应用本专利技术属于糖尿病的治疗领域并且涉及对于葡萄糖依赖型促胰岛素肽受体(GIP-R)和胰高血糖素-样肽-I受体(GLP-I-R)都展现活性且对于胰高血糖素受体(Gluc-R)有选择性的肽。具体提供了引入氨基酸取代以调控GIP-R和GLP-I-R活性并维持对于Gluc-R的选择性的GIP类似物。GIP,已知作为胃抑制性肽或葡萄糖依赖型促胰岛素肽，是42个氨基酸的胃肠道调控肽，其显示出在葡萄糖存在下刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，因此在葡萄糖稳态中起生理作用。GLP-I是37个氨基酸的肽，其保护胰腺β细胞并抑制胰高血糖素分泌、胃排空以及食品摄取，导致体重降低。GIP和GLP-I被称作肠促胰岛素。肠促胰岛素受体信号途径对葡萄糖稳态发挥至关重要的生理相关作用。胰高血糖素是由胰腺产生的29个氨基酸的肽。此激素向肝发出信号以释放葡萄糖，造成血糖增加。因此，在糖尿病环境下并不希望刺激 Gluc-R0不同于在健康受试者中的观察，GIP单独对2型糖尿病人具有非常适度的降糖效 应。然而，在实现了一定的降糖后，GIP的效力增加并变得与在血糖正常的受试者中的观察接近。另一方面，GLP-I对于健康和糖尿病受试者的降糖都是有效的但是会引起恶心，因此，可能不会实现GLP-I的全部效力。此外，GIP和GLP-I都被普遍存在的蛋白酶，二肽基肽酶IV (DPP IV)，快速失活，产生不能刺激胰岛素分泌的肽并且因此GIP和GLP-I都只可以用于短期代谢控制。在WO 2010/016940 和 WO 2010/016944 中描述了某些 GIP 类似物。在 WO2010/011439中描述了某些胰高血糖素类似物展现出GIP和GLP-I活性。目前对于糖尿病的治疗包括胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类和glitinides类，其通常展现出效力进行性降低并可造成2型糖尿病患者的低血糖症。如此，需要鉴定出以持续的葡萄糖依赖型方式加强胰岛素分泌的新型活性剂。也希望鉴定出拥有GLP-I的降糖效应而不会引起恶心的新型活性剂以及进一步鉴定出具有增加的代谢稳定性的新型活性剂。本专利技术提供具有引入了氨基酸替换的新的有力且有效力的肽，来调控GIP和GLP-I两者的活性而同时维持对于胰高血糖素的选择性。此专利技术实现了 GLP-I的降糖效应并且利用了 GIP的葡萄糖刺激性胰岛素分泌效应。此外，本专利技术的某些化合物对于降低体重提供了有效治疗。本专利技术提供了包含下述序列的肽Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-510Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-Arg-Ala-Xaal-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-152025Aib-Lys-Gly-Lys-Lys-Gln-Glu-Trp-Lys-His-Gln-Ile-Thr-Gln-303540Xaa2-Xaa3 (SEQ ID NO 1)其中在第22位的Xaa1是Nal或Phe ;在第43位的Xaa2是Cys或不存在；在第44位的Xaa3是Cys或不存在；C末端氨基酸任选地被酰胺化；并且如果第43位的Xaa2或第44位的Xaa3是Cys，那么它们之一或者它们两者都任选地被聚乙二醇化。本专利技术的一个实施方式涉及Xaa1是Phe的肽。本专利技术的优选实施方式涉及Xaa1是Nal的妝。本专利技术的一个实施方式涉及Xaa2和Xaa3不存在的肽。本专利技术的优选实施方式涉及Xaa2和Xaa3每者是Cys的肽。在所述实施方式中，优选在第44位的Cys的羧基被酰胺化。本专利技术另外优选的实施方式涉及在第43和44位的任一 Cys被20kDaPEG分子聚乙二醇化的肽。在所述实施方式中，优选C末端Cys的羧基被酰胺化。本专利技术另一优选实施方式涉及在第43和44位的Cys都被20kDaPEG分子聚乙二醇化的肽。在所述实施方式中，优选C端Cys的羧基被酰胺化。 本专利技术的一个实施方式涉及其中Xaa1是Phe ;并且Xaa2和Xaa3不存在的肽。在所述实施方式中，优选第42位的C末端Gln的羧基被酰胺化。本专利技术的优选实施方式涉及其中Xaa1是Nal ;并且Xaa2和Xaa3不存在的肽。在所述实施方式中，优选第42位的C末端Gln的羧基被酰胺化。本专利技术的更优选实施方式涉及这样的肽,其中Xaa1是Phe ；Xaa2和Xaa3都是Cys并且都任选地被聚乙二醇化并且第44位的Cys的羧基任选地被酰胺化。本专利技术尤其优选的实施方式涉及这样的肽，其中Xaa1是Nal ；Xaa2和Xaa3是Cys并且Cys之一或两个任选地被聚乙二醇化并且第44位的Cys的羧基任选地被酰胺化。本专利技术尤其优选的实施方式是Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-Arg-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Aib-Lys-Gly-Lys-Lys-Gln-Glu-Trp-Lys-His-Gln-Ile-Th r-Gln-Cys (PEG20K)-Cys(PEG20K)(SEQ ID NO 2)并且在第44位的Cys被酰胺化。此肽被称作Aib2、Aib13, Aib29, Cys43(PEG20K)、Cys44 (PEG20K) -GIP。本专利技术最优选的实施方式是Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Ile-AIa-Gln-Arg-Ala-Nal-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Aib-Lys-Gly-Lys-Lys-Gln-Glu-Trp-Lys-His-Gln-IIe-Thr-Gln-Cys(PEG20K)-Cys(PEG20K)(SEQ IDNO 3)并且在第44位的Cys被酰胺化。此肽被称作Aib2、Aib13、Nal22, Aib29、Cys43 (PEG20K)、Cys44 (PEG20K) -GIP。本专利技术也提供治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用有效量的本专利技术的肽。本专利技术进一步提供治疗患者的非胰岛素依赖型糖尿病的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用有效量的本专利技术的肽。本专利技术进一步提供治疗患者的胰岛素依赖型糖尿病的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用有效量的本专利技术的肽。另外，本专利技术也提供通过对需要此类治疗的患者施用有效量的本专利技术的肽来治疗选自肥胖症、代谢综合征、冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的病况的方法。此外，本专利技术提供通过对需要此类治疗的患者施用有效量的本专利技术的肽来诱导体重降低的方法。本专利技术也提供通过对需要此类治疗的患者施用有效量的本专利技术的肽来治疗虚弱或增加骨强度的方法。此外，此专利技术提供本专利技术的肽，其用于疗法。在特别的实施方式中，本专利技术提供本专利技术的肽，其用于治疗糖尿病。此专利技术提供本专利技术的肽，其用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。此专利技术提供本专利技术的肽，其用于治疗胰岛素依赖型糖尿病。而且，此专利技术提供本专利技术的肽，其用于治疗肥胖症。额外地，此专利技术提供本专利技术的肽，其用于治疗选自肥胖症、代谢综合征、冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的病况。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·阿尔西纳费尔南德斯，K·B·博奎斯特，L·郭，J·P·迈尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：
国别省市：