本发明专利技术涉及一种高纯度克利贝特的制备方法，属于药物化合物的制备领域。环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。本发明专利技术通过调整物料配比来缩短生产操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，属于药物化合物的制备领域。
技术介绍
克利贝特化学名2，2' -(4，4'-亚环己基二苯氧基)_2，2' - 二甲基二丁酸，是日本住友公司研发的降血脂药，1981年首次在日本上市，收载于日本药局方14版。临床对各种类型的高脂血症均有效，可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B浓度，升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A浓度，既可作为第一线降脂药物，又可用于其他降脂药物疗效不佳时。克利贝特原有制备工艺是 环己酮与苯酚在体积比为2:1的浓盐酸和冰醋酸中经亲电取代制得中间体I粗品，然后经过丙酮溶解后脱色过滤，滤液减压浓缩，剩余物加甲苯研磨析晶，制得中间体I；2-甲基丁酸在三溴化磷中与液溴反应，然后再与乙醇反应生成中间体II ；摩尔比为1:3的中间体I和中间体II在DMF溶剂中进行缩合反应后制得中间体III;摩尔比为1:2中间体III与氢氧化钠水解反应后,萃取析晶,得克利贝特粗品,然后用甲醇-水重结晶，制得克利贝特。该制备工艺中中间体I的制备操作周期长，重结晶除杂效果不好，产品纯度不高；中间体II的制备中产品纯度不高；中间体III的制备中缩合反应不彻底，存在单取代产物，并且后处理过程不能完全除尽单取代产物；克利贝特的制备中水解反应不彻底，并且反应周期长；重结晶工艺除杂效果不好，并且得到的产品晶型极差、难过滤、水分高。
技术实现思路
为了解决以上问题，本专利技术的目的在于提供一种，操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。本专利技术所述的，按下列步骤进行A.环己酮与苯酚在体积比为3:1 7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体I粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体I ;B. 2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体II ；C.无溶剂条件下中间体I和中间体II反应，制得中间体III ；D.中间体III与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。反应方程式为权利要求1.一种，其特征在于按以下步骤进行 A.环己酮与苯酚在体积比为3:1 7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体I粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体I ; B.2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体II ； C.无溶剂条件下中间体I和中间体II反应，制得中间体III； D.中间体III与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。2.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤A中浓盐酸和冰醋酸的体积比为3:1 6:1。3.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤A中所述的单一溶剂为乙醇或异丙醇。4.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤B中所述的萃取条件为加入石油醚和亚硫酸钠水溶液萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗。5.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤B中所述的真空蒸馏条件为真空度0. 095 O. lOOMPa，收集馏分温度90°C 110°C。6.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤C中中间体I和中间体II的摩尔比为1:4 1:10。7.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤C中反应完毕后减压蒸除未反应的中间体II，萃取，有机相减压浓缩制得中间体III。8.根据权利要求7所述的，其特征在于所述的萃取条件为加入石油醚溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤。9.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤D中间体III与氢氧化钠的摩尔比为1:3 1:8。10.根据权利要求I所述的，其特征在于步骤D中所述的无水溶剂为甲醇、无水乙醇、冰醋酸、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或多种。全文摘要本专利技术涉及一种，属于药物化合物的制备领域。环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。本专利技术通过调整物料配比来缩短生产操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。文档编号C07C59/72GK102816060SQ20121033985公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月14日 优先权日2012年9月14日专利技术者何茂群, 苗得足, 赵永坤, 陈龙志, 刘海生, 刘元状 申请人:瑞阳制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：A.环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；B.2？甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；C.无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；D.中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何茂群，苗得足，赵永坤，陈龙志，刘海生，刘元状，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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