本发明专利技术涉及磷酸二酯酶III型(PDE?III)抑制剂或Ca2+增敏剂或其可药用的衍生物在制备用于延长患无症状(潜隐性)心力衰竭患者直至临床症状发作的时间，或降低患无症状(潜隐性)心力衰竭患者的心脏大小的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂或“Ca2+增敏剂”或其可药用的衍生物用于制备药物的用途，该药物用于逆转重构患无症状(潜隐性，occult)心力衰竭患者的心脏并延缓心力衰竭临床症状的发作。·背景信息心力衰竭分成不同的阶段(ISACHC-阶段-等级I至III)。心脏的病理自ISACHC等级I开始，其中出现心脏杂音或心室增大，但不出现临床症状(等级I或潜隐性阶段)。已知心力衰竭的发展与心脏大小的增加有关。在扩张型心肌病(DCM)中，左心室壁厚度与心室直径之比率降低且二尖瓣及三尖瓣环的圆周与心室扩张的大小成比例地增加。DCM或主要由(例如)遗传异常导致或继发于(例如)由瓣膜关闭不全造成，二者皆导致心容积超负荷。然而，其通常涉及心脏重构，心脏重构可定义为在临床上表现为心脏的大小、形状及功能的改变的基因组表达、分子、细胞及间质改变。心脏重构通常为不好的迹象且与心力衰竭的进展联系在一起。逆转心脏重构(reverse cardiac remodelling)是心力衰竭治疗的治疗目标。心力衰竭治疗传统上主要集中于症状的缓解而非针对根本的疾病问题。许多患有症状性DCM的犬只具有受限制的预后(Monnet等人，1995)，其中具体而言Dobermanns通常仅存活很短的时间(Calvert等人，1982 ;Calvert等人，1997)。很少有研究对治疗对于患有症状性DCM的犬只存活的影响加以检验，尽管在LIVE研究中对患有DCM的犬只的亚分析表明，在那些接受依那普利的犬只中治疗失败的时间有所改善(与安慰剂相比，分别为142.8天对56.5天)(Ettinger等人，1998)。总体而言，于许多试验公开口服的增强收缩药尽管具有短期血液动力学益处但却对存活具有不利的后果之后，近些年来其在治疗人类患者的慢性心力衰竭上已不再受欢迎(Packer等人，1991 ；Cowley及Skene, 1994)。最近建议认为钙增敏剂可能产生增强收缩效应，却不产生某些与更传统的增强收缩药(例如多巴酚丁胺、氨力农及米力农)有关的有害作用(包括钙超负荷)。在其中出现心脏杂音或心室增大却未出现临床症状的ISACHC等级I阶段心力衰竭中，治疗将具有两个目的-降低心脏尺寸的病理改变(至正常参数-“逆转重构”)-延长至临床症状发作的时间。然而，目前没有已证明能够在无症状的阶段(ISACHC等级I)将心脏尺寸的病理改变降低至正常参数“逆转重构”的药物。已公开在无症状的阶段使用ACE-抑制剂的研究，但并未显示任何治疗效应(SVEP-试验)，未产生逆转重构亦未延长直至临床症状发作的时间。当病状进展时，临床症状亦出现(等级II或III)，对于此阶段，数种药物皆显示可提高生活品质，并且某些药物亦显示可延长存活时间。这些药物之一是磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂或“Ca2+增敏剂”，例如西洛他唑、匹莫苯、米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮及匹罗昔酮TZC-5665等。钙增敏剂并不增加进入心肌细胞的钙，而是通过使收缩蛋白质对现有细胞溶质钙敏感(此通过改变钙与肌钙蛋白-C的结合实现)来实现其增强收缩效应。通过钙增敏来产生增强收缩效应，从而可避免细胞溶质钙超负荷的某些有害作用。细胞溶质钙水平增加通常与心律不齐及突然死亡的可能性有关。在患有心力衰竭的人类患者中长期使用口服匹莫苯的临床试验已证明，运动耐量及生活品质得到提高，同时未并对存活产生不良作用(Kubo等人，1992 ；Katz等人，1992)。本专利技术的根本问题在于提供一种药物，该药物可延长不出现临床症状的时间并重·构心脏的大小来降低患有无症状的心脏病(ISACHC等级I)的患者死亡的风险。
技术实现思路
令人吃惊地，已发现磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂及/或Ca2+增敏剂优选匹莫苯或其可药用的衍生物可用于制备在为无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的情况下能延长直至临床症状发作的时间及降低心脏大小的药物。此外，本专利技术涉及一种在无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的情况下降低心脏大小的方法，该方法包括向患有无症状的心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者施用有效量的TOE III抑制剂(优选匹莫苯)或其可药用的衍生物。此外，本专利技术涉及一种制造物件，该制造物件包括封装材料，该封闭材料内含有在患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者中能有效地延长直至症状发作的时间并降低心脏大小的组合物，且该封装材料包含标签，该标签指明该组合物可用于在患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者中延长直至症状发作的时间并降低心脏大小，其中组合物包含至少一种I3DE III抑制剂或Ca2+增敏剂(优选匹莫苯)或其可药用的衍生物。附图说明 图I是国际小动物心脏健康委员会(ISACHC)的心脏机能不全评分。专利技术详述本专利技术涉及磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制剂优选TOE III抑制剂、Ca2+增敏剂或另外显示钙增敏效应(Ca2+增敏剂)的TOE III抑制剂或其可药用的衍生物用于制备药物的用途，该药物可用于在患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的患者中延长直至临床症状发作的时间并降低心脏大小。上下文所用“roE III”抑制剂是指磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂，其可防止cAMP分解成5’ AMP且因此可维持cAMP对于蛋白激酶及其他次级信使激活的效应。PDE III抑制剂的效应通常是增强收缩及血管舒张，此可降低患心力衰竭患者的后负荷，使之感觉舒服些。术语Ca2+增敏剂是指可增强心脏收缩蛋白质的Ca2+敏感性，即在给定Ca2+浓度下增加形成的收缩力的化合物。优选TOE III抑制剂或Ca2+增敏剂是西洛他唑、匹莫苯、米力农、左西孟旦、氨力农、依诺昔酮及匹罗昔酮TZC-5665或其可药用的盐、衍生物、代谢产物或前药。最优选的是匹莫苯及左西孟旦或其可药用的盐、衍生物、代谢产物或前药。甚至更优选的是匹莫苯及左西孟旦。甚至更优选的是匹莫苯、其可药用的盐、衍生物、代谢产物或前药。 匹莫苯通常称为4，5-二氢-6-_5_甲基-3 (IH)-哒嗪酮，其例如公开于欧洲专利第EP 008 391 BI号中。左西孟旦是哒嗪酮-二腈衍生物。具体而言，左西孟旦通常称为(R) -亚肼基]丙烷二腈，且早已阐述于例如英国专利第2228004号、美国专利第5，151，420号及美国专利第5，569，657号中。上下文所用术语“患者”是指具有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的动物或人。术语“患者”涵盖哺乳动物，例如包括人类在内的灵长类动物。除灵长类动物外，多种其他哺乳动物亦可根据本专利技术的方法加以治疗。例如，可对包括但不限于下列的哺乳动物加以治疗牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科动物、绵羊科动物、马科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿动物或鼠科动物。然而，该方法亦可于其他物种例如鸟类中实施。优选者是人类患者、犬、猫及马。人类患者是患有无症状(潜隐性)心力衰竭(例如无症状的DCM)的女性或男性个体。通常这些个体是儿童、青年、成年人或老年人，年龄可在6与80岁之间，优选在30与65岁之间。上下文所用术语“无症状的心脏疾病”是指无心力衰竭临本文档来自技高网...
【技术保护点】
磷酸二酯酶III型(PDE？III)抑制剂或Ca2+增敏剂或其可药用的衍生物在制备用于降低患无症状(潜隐性)心力衰竭患者的心脏大小，或用于延长患无症状(潜隐性)心力衰竭患者至临床症状发作的时间的药物中的用途。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：雷纳·克利曼，克里斯琴·特罗奇尔，安德烈亚·沃尔马，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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