用于治疗关节疾病和损伤的关节内补充方法技术

一种生产用于关节内补充物的水凝胶的方法，所述方法包括下述步骤：提供藻酸盐溶液，提供具有低于60kD的Mw的脱乙酰壳多糖的溶液，将藻酸盐溶液与脱乙酰壳多糖溶液混合，其中所述混合溶液包含0.5-0.7％(w/v)的脱乙酰壳多糖和1-1.4％(w/v)的藻酸盐，将所述混合溶液的液滴引入到具有Ca2+或Sr2+阳离子的溶液中，和从所述具有阳离子的溶液分离聚合的小珠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生产包含脱乙酰壳多糖和藻酸盐的混合物的球状水凝胶小珠的方法。本专利技术还涉及用于治疗关节病症、特别是骨关节炎的新型补充方法(supplementation me thod)和组合物。
技术介绍
骨关节炎(osteoarthritis, 0A)是一种伴有疼痛的进行性退行性病症,其特征在于关节中软骨的断裂、关节内存在的滑液的变质和所导致的骨硬化。骨关节炎随年龄增加，在60岁以上的人中具有高于60%的可能性。目前，为了缓解伴随OA的机械性疼痛，目前的疗法通常是通过施用镇痛剂或抗炎药剂的治疗或通过部分或整个关节置换的外科手术疗法。备选方法是粘性补充疗法(viscosupplementation),其是向关节内注射减少摩擦和疼痛的生物相容性粘性(例如，透明质酸)润滑剂。粘性补充疗法用于补充润滑并且保护关节的滑液。事实上，在OA患者中，滑液的变化是透明质素(或透明质酸HA的盐)的浓度和分子量(Mw)的减少。包含高分子量HA制剂的关节内注射剂目前是可获得的并且被用于治疗膝盖，髋部，拇指或踝的腕掌关节。这些制剂需要一次(Durolane TM,Q-Med AB，Uppsala，瑞典)、三次(Synvisc ，高分子量交联的 HA，Ortliovise ')至五次(.Hyalgan'81，Supartz :)关节内(IA)注射(根据关节，每次注射I至3ml，包含5至20mg/ml的HA)。表I :透明质酸(HA)制剂商标名公司平均Mw (kD) Synvisc (Hylan G-20) Biornatrix(IllltAj)6.000-7.000Healon Pliarrnacia/ Upjohn ( 典)丨.900-3900Ortliovisc Anika (美 I )1.700-2.900Artlirum LCA (法 N)2.000Adant Meiji Seika (I I 木)900-1.200 S叩Artz ，Artz ，Seikagaku (丨 I 木)600-1 ..200_Artzal ___Ostenil Cliemedica (法丨丨;:丨)丨 _200Hyalgan _Fidia (意大利)__500-730_DurolaneIMQ-Med AB (瑞典)2 9000HA制剂有多种特征变化，包括，例如，HA的来源(动物来源的或细菌的)，HA的浓度和Mw以及所用的化学交联的类型和程度(如果存在的话)。通常，大部分注射型HA制剂在注射后具有数小时至数天的停留半衰期。一些研究已经比较了上述产品的功效并且差异性地推论出患有膝盖OA的患者有显著的疼痛减轻及功能改善。一些研究的结论是与安慰剂注射相比较充其量存在些微作用。其他研究观察到每周注射3-5次上述产品中的一种，显著改善OA患者的疼痛和功能状态，并且，尽管改善滞后3-4周发生，但是作用在治疗终止后可以持续至少六个月以上。其他研究观察到对OA症状(不仅对膝盖OA而且对踝部或拇指的腕掌关节0A)的有益效果，但是也有不利效果。 此外，临床效果可以在第I周迅速出现并且可以持续6个月以上，但是在所有情形中，主要由于大部分HA制剂的短的停留半衰期，对于骨关节疼痛的持久(六个月至一年)作用必需进行多次注射。最后，W02007/135114描述了使用不产生不溶性团聚体的藻酸盐和脱乙酰壳多糖的混合物的多糖组合物的粘性补充疗法。团聚体是由于脱乙酰壳多糖的聚阳离子性质导致，该性质使其难以与其他多糖如透明质酸(一种聚阴离子)或藻酸盐相容。根据W02007/135114，多糖如脱乙酰壳多糖和藻酸盐的沉淀/团聚阻止其任何制剂用作可注射的组合物。因此，在W02007/135114中，具有至少40%的高衍生度的脱乙酰壳多糖和藻酸盐的水性混合物的组合物被描述为是高度粘性的但不产生不溶性团聚体。对于开发保护软骨免受机械张力、为OA患者提供有效缓解而无须多次注射并且避免不利作用的新型关节内补充产品存在持续的需求。现在我们已经发现制备包含藻酸盐和脱乙酰壳多糖的均质水凝胶基质的新方法，其中脱乙酰壳多糖具有低的分子量和团聚体。可通过该新方法得到的所产生的藻酸盐/脱乙酰壳多糖小珠当用于关节内补充时保持令人惊讶的均质性和稳定性。现在我们已经发现用于脱乙酰壳多糖/藻酸盐小珠的单次关节内补充的新方法和组合物，所述脱乙酰壳多糖/藻酸盐小珠在关节内长期停留(至少两周)，而不增加滑液的粘度。前述概述和下述描述不是对所要求的专利技术的限制。专利技术概述本专利技术的一个方面涉及制备水凝胶基质的方法，所述方法包括下述步骤-提供藻酸盐溶液，-提供具有低于60kD的Mw的脱乙酰壳多糖的溶液，-将藻酸盐溶液与脱乙酰壳多糖溶液混合，其中所述混合溶液包含0.5-0. 7% (w/v)的脱乙酰壳多糖和1-1.4% (w/v)的藻酸盐，-将所述混合溶液的液滴引入到具有Ca2+或Sr2+阳离子的溶液中，和-从所述具有阳离子的溶液分离凝胶化(gellified)的小珠。在本专利技术方法的特定实施方案中，将混合溶液的液滴引入到Sr2+离子溶液中。在该方法的具体实施方案中，所述混合溶液包含0. 6%的脱乙酰壳多糖和或包含I. 2%的藻酸盐。在本专利技术方法的具体实施方案中，所述混合溶液中藻酸盐与脱乙酰壳多糖之间的比例是I. 4-2. 8，或I. 75-2. 25或约为2。在本专利技术方法的具体实施方案中，所述脱乙酰壳多糖具有35_45kD的Mw和/或是动物来源的，或优选是植物来源的。在本专利技术方法的另一些具体实施方案中，所述方法进一步包括将所述小珠混合在热敏性水凝胶中的步骤。此处，小珠和水凝胶之间的比例如为5/1至1/1，或4/1至2/1。在本专利技术方法的另一些具体实施方案中，小珠的形成通过使液滴穿过针头来进行，从而得到直径为0. 01-5mm的小珠。本专利技术的另一个方面涉及包含脱乙酰壳多糖和藻酸盐的均质混合物的球形水凝胶小珠，其中所述小珠可以通过上述方法得到。本专利技术的另一个方面涉及包含脱乙酰壳多糖和藻酸盐的均质混合物、直径为0.01-5mm的球形水凝胶小珠，其特征在于所述小珠包含1_1. 4%的藻酸盐和0. 5-0. 7%的 脱乙酰壳多糖，例如，所述小珠包含I. 2%的藻酸盐，或例如，所述小珠包含0. 6%的脱乙酰壳多糖。在本专利技术小珠的具体实施方案中，藻酸盐/脱乙酰壳多糖的比为I.4-2.8，优选1.75-2. 25，最优选 I. 8-2. 2。在本专利技术小珠的另一些具体实施方案中，所述脱乙酰壳多糖具有35_45kD的Mw和/或是动物来源的或植物来源的。本专利技术还涉及关节内补充物，所述关节内补充物包含直径为0.01_5mm、包含藻酸盐和分子量低于60kD的脱乙酰壳多糖的均质混合物的球形水凝胶小珠，其特征在于所述小珠包含1-1. 4%的藻酸盐和0. 5-0. 7%的脱乙酰壳多糖。所述关节内补充物可以进一步包含粘性热凝胶，例如，多糖水凝胶，特别是脱乙酰壳多糖水凝胶。提及多糖，人们意指生物聚合物，如透明质酸(已知其具有由葡萄糖醛酸和N-乙酰-葡糖胺组成的重复二糖单位)，藻酸盐和脱乙酰壳多糖。脱乙酰壳多糖是一种自然中可广泛获得的多糖，其通过壳多糖的化学脱乙酰作用获得，并且是甲壳类动物外骨骼的主要组成成分，而且还来自蘑菇壁。其由D-葡糖胺单位本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊夫·昂罗丹，克里斯泰勒·桑谢，弗雷德里克·奥普雷涅茨克，皮埃尔·德里翁，
申请(专利权)人：列日大学，基多塞米股份公司，
类型：发明
国别省市：