用于治疗神经精神疾患的NMDA受体拮抗剂制造技术

提供了治疗或预防某些神经精神病症，特别是心境障碍的药物组合物和方法。化合物具有如本文所描述的通式I-V。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经精神疾患的NMDA受体拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求2008年5月9日提交的美国临时专利申请第61/127，098号的优先权。专利
本专利技术提供治疗神经精神疾患，包括抑郁症、焦虑症和其他相关的疾病，的NMDA受体阻断剂，包括PH敏感的NMDA受体阻断剂。
技术介绍
谷氨酸和天冬氨酸在中枢神经系统中起双重作用，即作为必需氨基酸和作为最重要的兴奋性神经递质(以下简称兴奋性氨基酸或EAA)。有至少四类的EAA受体NMDA、AMPA(2-氨基-3-(甲基-3-羟基噁唑-4-基)丙酸)、红藻氨酸盐和促代谢受体。这些 EAA受体调控很多影响所有的生理脑功能的信号传导事件。例如，已经报道，NMDA受体拮抗剂在某些条件下产生止痛效果(Wong等人(1995) Acta Anaesthesiologica. Sinica 33,227-232)。谷氨酸门控离子通道的NMDA亚型调控中枢神经系统中的神经元之间的兴奋性突触传递(Dingledine 等人(1999), Pharmacological Reviews51 :7-61) NMDA 受体参与中枢神经系统中的很多生理过程和病理过程。已经在脑的皮质缘(cortico-limbic)区域中发现高密度的NMDA受体，这已经被推测在情绪功能、焦虑症和抑郁症中起作用(Tzschentke TM(2002)Amino Acids 23:147-152)。广泛的研究已经证明了 NMDA 受体的多种拮抗剂的抗抑郁剂样效果。已经报道了 NMDA受体的竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂以及无机抑制剂的抗抑郁剂样活性(见Decollogne等人(1997)Pharmacol BiochemBehav 58 :261-268 ;Kroczka 等人(2001)fcain Res Bull55 :297-300 ;Kroczka 等人(2000) Pol J Pharmacol. 52 :403-406 ;Poleszak 等人(2004) Pharmacol Biochem Behav78 :7-12 ；Poleszak 等人(2007)Pharmacol Biochem Behav 88 158-164 ；Poleszak 等人(2007) Pharmacol Rep57 :654-658 ;Przegalifiski等人(1997) Neuropharmacology 36 31-37 ;Przeg Przegalifiski等人(1998) Pol J Pharmacol 50 :349-354 ;Skolnick P Eur JPharmacol 375 :31-40 ;Skolnick 等人(2001) Pharmacol Res 43 :411-423 ;以及 Trullas等人(1990) Eur J Pharmacol 185 :1-10)。Poleszak等人表示,某些拮抗剂(具体地是CGP37849和L-701，324)的NMDA受体结合与它们的抗抑郁剂样效果直接相关(Poleszak等人(2007)Pharm. Reports59 :595-600)。NMDA受体包括NR1、NR2 (A、B、C和D)和NR3 (A和B)亚基，它们决定了天然的NMDA受体的功能特性。NRl亚基单独的表达不产生功能性受体。需要一个或多个NR2亚基的共表达以形成功能性通道。除谷氨酸之外，NMDA受体需要与共拮抗剂(co-agonist)甘氨酸的结合，以使得受体起作用。在NRl和NR3亚基上发现甘氨酸结合位点，而在NR2亚基上发现谷氨酸结合位点。在静止膜电位，由于通道孔被镁离子电压依赖性阻断(voltage-dependentblock)，NMDA受体基本上是非活化的。去极化释放该通道阻断，并且允许钙和其他离子的通过。NMDA受体被很多内源的和外源的化合物(包括钠、钾和钙离子)调节，这些化合物不仅能通过NMDA受体通道而且能调节受体的活性。锌通过含有NR2A和NR2B的受体的非竞争性和电压依赖性的方式阻断通道。多胺也可以强化或抑制谷氨酸介导的响应。包括精神分裂症和双相型障碍和心境障碍的神经精神疾患每年影响超过6千万美国人。心境障碍的四种基本形式是重性抑郁症、循环性精神病(一种双相型障碍的轻微形式)、SAD(季节性情感障碍)和躁狂症(欣快、活动过度、自我膨胀、不切实际的乐观)。美国人口的约20%在给定的月份中报告至少一种抑郁症状，并且12%报告在一年中有两次或更多。一项在1992年进行的调查发现，在之前的30天重性抑郁症的比率达到5%，其中17%是终生的。双相型障碍不常见，以总人口 I %的比率发生，但是某些人相信诊断经常是被忽视的，因为躁狂性情绪愉快(manic elation)极少被作为疾病报道。抑郁症正式地被称为重性抑郁症、重性抑郁疾患或临床抑郁症，是涉及精神和躯体的医学疾病。大多数的健康专业人员现今把抑郁症看作是一种需要长期治疗的慢性病，与糖尿病或高血压非常相像。虽然某些人仅经历抑郁症的一次发作，但是大多数人在他们 的一生中具有抑郁症症状的反复发作。抑郁症还是精神病的常见特征，无论精神病的性质和起因如何。有任何严重的精神异常的病史的人有与过去已经患有重性抑郁症的某些人具有一样高的发展为重性抑郁症的可能性。大多数有重性抑郁症的人还显示出焦虑症的某些体征，并且15-30%具有惊恐发作。抑郁症也与躯体疾病相关。住院的医疗患者中的约25%具有明显的抑郁症状并且约5%患有重性抑郁症。与抑郁症相关的慢性医学病症包括心脏病、癌症、维生素缺乏、糖尿病、肝炎和疟疾。抑郁症还是神经障碍，包括帕金森病和阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风和脑肿瘤，的常见影响。甚至中度的抑郁症状也与动脉硬化、心脏病发作和高血压的高于平均比相关。抑郁症可以模拟医学疾病，并且对于患有抑郁症的人，任何疾病感觉更坏。导致抑郁症的具体原因是未知的。如同许多精神疾病一样，人们认为多种生化的、遗传的和环境的因素都可以导致抑郁症。虽然由于对神经药理学的更好的理解，有了许多进展，但是许多精神疾病仍然未被治疗或被用现有的药剂不充分地治疗。此外，许多现有的药剂与很多细胞靶相互作用，潜在地导致可能严重影响疗法的总体结果的副作用。许多对于抑郁症的治疗法是可用的，包括几十种药物。典型的方案包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI包括氟西汀(Prozac，Sarafem)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro)。抗抑郁剂的其他常见的首要选择包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、结合的再摄取抑制剂和受体阻断剂以及四环类抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂(TCA)也是有效的，但是因为TCA趋于具有更多和更严重的副作用，它们经常较少出现在处方中。当其他药物已经不起作用时，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)经常出现在处方中，作为最后的手段。NMDA受体复合物的功能性拮抗剂在啮齿动物测试和抑郁症的模型中展现出抗抑郁剂样活性。1990年，Trullas和Skolnick证明了 AP-7、MK_801和ACPC在小鼠受迫游泳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙德·J·汀莱蒂尼，斯蒂芬·F·泰纳利斯，
申请(专利权)人：爱莫里大学，
类型：发明
国别省市：