本发明专利技术涉及调节存活蛋白的通式（I）R1–(AA)n–X1–X2–Arg–Glu–Met–Asn–Trp–X3–(AA)p–R2的肽化合物。而且，本发明专利技术涉及化妆品或药物组合物，其包括在生理学可接受的介质中的至少一种通式（I）的肽，以及涉及其预防和/或治疗表皮老化迹象和光老化和保护皮肤免受外部侵害的用途。另外，本发明专利技术的组合物可以用于预防和/或限制毛发脱落和/或刺激毛发生长。最后，本发明专利技术涉及用于预防和/或控制表皮老化迹象和光老化的化妆品治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的调节存活蛋白的抗老化肽及包括其的组合物本专利技术涉及化妆品和药物领域。本专利技术涉及通式(I) R1- (AA)n-X1-X2-Arg-Glu - Met - Asn - Trp - X3 - (AA)p - R2的肽化合物，其是存活蛋白的调节物，还涉及它们在化妆品和/或药物中的应用以(i)预防和/或校正皮肤老化的迹象和皮肤及角质附件中光老化，(ii)预防和/或限制脱发和/或刺激毛发生长，及(iii)保护皮肤抗外部侵害，包括UV辐射导致的那些。 老化相应于一系列生理和心理过程，在一定年龄后它们改变机体的结构和功能。老化有两种类型，即一方面是内在老化，另一方面是外在老化。内在老化是由于遗传因素、生化变化导致，所述生化变化在疲劳、压力、激素变化如妊娠期间等的条件下发生。另一方面，外在老化是由在整个生命期间机体所处的环境因素导致，所述环境因素如污染、太阳、疾病等。这是一种缓慢逐渐的过程，通过各种方式影响机体的每一个细胞并且以不同方式表现。例如，在皮肤情况中，其表观由各种类型的内部或外部侵害修饰，可以观察到皱纹和细纹的出现、色素沉着斑点和色素减少斑点、皮肤干燥或甚至脱水、皮肤变薄、弹性组织变性(6lastose)、瑕疵(des imperfections)、老年斑等等。在毛发情况中,老化主要表现在头发变白(变灰)，但是也表现在头发密度降低，头发稀疏，其可以导致甚至更广泛的毛发脱落，已知为脱发。在哺乳动物特别是人类中，皮肤和眼睛是持续更新的器官。例如，皮肤表面脱落现象必须被表皮更新补偿，其由基底层中的角质形成细胞保证，所述角质形成细胞主动分裂和分化成角质层细胞。毛发更新周期也可以分为3个明显阶段，称作生长期、退化期和毛发生长终期。在毛发生长终期中形成新的毛球并起始新的毛发生长周期。这些更新活性以及损伤情况中如由UV照射或创伤导致的损伤情况中的皮肤或指甲修复活性依赖于体干细胞的存在，在皮肤中称为表皮成体干细胞，在毛发情况中称为毛囊成体干细胞。这些细胞是有些独特的，它们具有显著的自我更新和分化能力。它们已经通过一系列分子标记如￠1-整联蛋白、a 6-整联蛋白、角蛋白K15、角蛋白K19等在基底层中鉴别。细胞增殖和分化是依赖于细胞周期的过程。控制正确细胞周期功能的机制基本上基于一系列互补蛋白结构，如“染色体乘客复合体(chromosomal passenger complex)”(CPC)。CPC在有丝分裂进程和胞质分裂阶段起关键作用。CPC由4个蛋白质组成，它们是INCENP (着丝粒内蛋白)、Borealin、Aurora B激酶和存活蛋白。存活蛋白以细胞周期依赖方式在点G2/M表达。已经示出存活蛋白或者Aurora B激酶由siRNA的失活诱导主要有丝分裂缺陷(Lens SM et al.，EMB0.J. 2003，22 (12): 2934-47)。其它实验证实存活蛋白、其Crm-I载体(或核输出蛋白I)及其CPC配偶体在控制有丝分裂期间的关键作用。最后，其它研究允许存活蛋白被分类为是属于凋亡抑制剂蛋白家族的分子，也称为“凋亡蛋白抑制剂”(IAP)。事实上，存活蛋白看起来通过抑制caspase-9的信号传导途径而保护细胞免于凋亡。但是，看起来存活蛋白的有丝分裂活性优于其抗凋亡活性。已经确认与老年对象表皮中存在的相比，位于年轻对象表皮基底层中的成体干细胞中存在更高水平的存活蛋白。另外，已经证明胎儿组织含有大量存活蛋白，而其在分化的组织中基本上不存在(Adida et al. ,Am J Pathol. 1998，152:43-49)。这就是怎么建立了所述干细胞中存活蛋白的量与皮肤老化之间的关系(Marconi etal. , Stem Cells 2007;25:149-55)。正是基于这些发现，申请人令人惊奇地证实下述通式(I)的妝化合物=R1 - (AA) J1-X1-X2- Arg - Glu - Met - Asn - Trp -X3- (AA) p - R2 是存活蛋白的非常好的调节物及因此是CPC复合体的非常好的调节物并且对于治疗和/或预防皮肤老化迹象以及保护皮肤抗外部侵害如UV照射以及脱发具有显著作用。目前尚没有具有这种类型作用的化合物被建议用于治疗老化或脱发。一些类型的肽化合物已被建议通过调节存活蛋白表达而作为抗肿瘤治疗(专利EP1913947、EP1931376)。使用存活蛋白抑制剂肽的其它治疗已经被公开，例如抑制毛发生长(专利EP1841401)，或者辅助鉴别肿瘤(专利EP2119726)等。专利申请FR 2 932 086的一部分描述了选自 Coleus Forskolii、Lepechinia caulescens、Limnophila conferta、Danielliaoliveri、Nostoc Commune>Scenedesmus dimorphus、Curcuma longa 或 Crocus sativus 的提取物的化妆品制剂作为存活蛋白促进剂以预防或延迟皮肤老化迹象的出现或者用于促进毛发生长。但是，尚没有使用调节存活蛋白(及CPC蛋白)的化合物的治疗被建议用于(i)对抗皮肤老化迹象，(ii)保护皮肤抗外部侵害，包括UV照射导致的那些，及(iii)限制脱 发或者激活毛发生长。然而，在这一领域真正需要创新治疗。因此，本专利技术描述的肽化合物可以提供新类型的有效治疗以对抗老化，其是通过直接作用于表皮成体干细胞的直接环境(environnement proche)以保护它们并且使它们最好地保证它们在更新和保护皮肤细胞过程中的作用。肽化合物具有保护表皮成体干细胞的环境及调节这些细胞中存活蛋白的量的优点，但是不增加它们的克隆发生。通常，本专利技术的肽通过保护干细胞的紧密环境及限制它们可能的耗竭而有助于保持干细胞的“干细胞势(Sternness Potential)”。通过对表皮和毛囊成体干细胞的保护作用，本专利技术的化合物也可以预防脱发和刺激毛发生长。因此，本专利技术的第一个目的是提供下述通式(I)的肽化合物R1 - (AA) J1-X1-X2- Arg - Glu - Met - Asn - Trp -X3- (AA) p - R2其中X1是亮氨酸、丙氨酸或者无氨基酸，X2是赖氨酸、脯氨酸或者无氨基酸，X3是亮氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或者无氨酸，AA是任意氨基酸，且n和p是0到2之间的整数，R1是^末端氨基酸伯胺官能团，其是游离的或者是用具有饱和或非饱和的C1-C3tl烃基链的酰基类型基团取代的，酰基类型基团可以选自乙酰基或者芳香基，其中后者可以选自苯甲酰基、甲苯磺酰基或者苄氧羰基类型，R2是C-末端氨基酸羧基官能团的羟基，其是未取代的或者是用可以选自C1-C3tl烃基链或者NH2、NHY或者NYY基团的基团取代的，其中Y是C1-C4烃基链，所述通式(I)的序列由5-12个氨基酸残基组成，且其中所述通式(I)的序列可以包括AA、X1, X2或X3氨基酸的衍生物或AA、Xp X2或X3氨基酸用其它化学等价氨基酸的取代。本专利技术的第二个目的是提供化妆品组合物，其包含所述通式(I)的肽化合物作为活性成分。另外，本专利技术的第三个目的是包含所述通式(I)的肽化合物的化妆品组合物的用途本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.14 FR 10001341.下述通式(I)的肽化合物 R1 - (AA) n _ X1 _ X2 _ Arg - Glu - Met - Asn - Trp _ X3 _ (AA) p _ R2 其中 X1是亮氨酸、丙氨酸或者无氨基酸， X2是赖氨酸、脯氨酸或者无氨基酸， X3是亮氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或者无氨酸， AA是任意氨基酸，且η和P是O到2之间的整数， R1是N-末端氨基酸的伯胺官能团，是未取代的或者是用具有饱和或不饱和的C1-C3tl烃基链的酰基类型基团取代的，所述酰基类型基团可以选自乙酰基或者芳香基，其中后者可以选自苯甲酰基、甲苯磺酰基或者苄氧羰基类型， R2是C-末端氨基酸的羧基官能团的羟基，是未取代的或者是用可以选自C1-C3tl烃基链或者ΝΗ2、NHY或者NYY基团的基团取代的，其中Y是C1-C4烃基链， 所述通式(I)的序列由5-12个氨基酸残基组成，且其中所述通式(I)的序列可以包括AA、Xp X2或X3氨基酸的衍生物或者AA、Xp X2或X3氨基酸用其它化学等价氨基酸的取代。2.权利要求I的肽化合物，特征在于在通式(I)中 X1是亮氨酸或者无氨基酸， X2是赖氨酸或者无氨基酸， X3是酪氨酸或者无氨酸， 在AA中，整数η和P等于O, R1是N-末端氨基酸的伯胺官能团，是未取代的或者是用具有饱和或不饱和的C1-C3tl烃基链的酰基类型基团取代的，所述酰基类型基团可以选自乙酰基或者芳香基，其中后者可以选自苯甲酰基、甲苯磺酰基或者苄氧羰基类型， R2是C-末端氨基酸的羧基官能团的羟基，是未取代的或者是用可以选自C1-C3tl烃基链或者ΝΗ2、NHY或者NYY基团的基团取代的，其中Y是C1-C4烃基链。3.权利要求I或2的肽化合物，特征在于其相应于下式之一 (SEQ ID No :I) lie - Leu - Arg - Glu - Met - Asn - Trp - Gly - NH2 (SEQ ID No 2)Arg - Glu - Met - Asn - Trp - NH2(SEQ ID No 3) Asp - Ala - Arg - Glu - Met - Asn - Trp - Asp - Thr(SEQ ID No 4) Leu - Ar...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·达尔法拉，N·东洛热，JM·博托，
申请(专利权)人：ISP投资公司，
类型：发明
国别省市：
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