含有CDC7抑制剂和抗癌药的治疗组合物制造技术

本发明专利技术提供一种治疗组合物，其包含(a)如本说明书所述的式(I)化合物以及(b)选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或任意水合物形式存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大致上涉及癌症治疗领域，更具体而言，本专利技术提供一种具有协同性或加成性抗癌功效的抗癌组合物，其包含Cdc7抑制剂和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢齐U、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药。
技术介绍
Cdc7为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它经由磷酸化MCM DNA解螺旋酶复合物(Mcm2-7) 一个或多个亚单元而促进DNA复制起点的触发，由此导致复制起点的双链DNA展开。类似于细胞周期蛋白依赖性激酶，Cdc7活性需要两个调节亚单元Dbf4和Drfl/Dbf4B 中任一个的结合。Cdc7、Dbf4和Drfl/Dbf4B在S期期间的周期性蓄积被认为是细胞周期期间调节Cdc7活性的主要机制。通过RNA干扰使Cdc7耗尽造成癌细胞以p53非相关方式进入细胞凋亡，并且同时正常细胞单纯停止细胞周期的进展。此外，Cdc7为复制检查点蛋白质ATR和Chk2的下游靶点，因此不仅为主要细胞周期调节因子，同时对于响应DNA损伤时对于基因组的完整性也相当重要。结果，在拓扑异构酶抑制剂或者嵌入剂存在下，Cdc7的耗尽增加细胞死亡。蛋白质表达的改变涉及引发与积极表现型有密切关系的DNA复制，因此是多种恶性疾病临床结果的有力标记。在多种癌细胞系和原发性癌诸如乳癌、肺癌、卵巢癌及黑色素瘤中，与的正常组织相比，Cdc7水平增加并且与不良预后有关系。此外，体细胞CDC7突变已经通过人类癌全面性激酶体筛检而在结肠直肠癌和胃癌中被识别。DBF4也被视为同预后相关的表皮黑色素瘤进展的新的决定因子，同时也发现其在某些癌细胞系和原发性癌诸如结肠癌、肺癌和卵巢癌中存在扩增。这些发现提示Cdc7/Dbf4蛋白质的量或者活性的变更可能出现于癌发生期间并且对细胞存活具有严重影响。靶向于DNA复制延长的药物被广泛用于化学治疗，例如，吉西他滨、5-氟尿嘧啶和羟基脲的活性代谢物、拓扑异构酶抑制剂、或者DNA嵌入剂。阻断复制叉经常导致DNA分子断裂，和导致ATR/ATM依赖性S-期检查点路径的活化，该路径感测损伤和介导对药物治疗的细胞反应。相反地，Cdc7抑制阻碍复制起点活化,但不会触发DNA损伤反应的持续活化和细胞周期阻断而是诱导细胞凋亡。某些杂戊环类已经验证为强力Cdc7抑制剂并且因此用于治疗增殖疾病，特别是癌症。这些化合物中的一种目前正在开发作为抗癌药。持续需要有抗癌药以使治疗性处理最优化。本专利技术通过提供Cdc7抑制剂和特别适合用于增殖疾病尤其是癌症治疗的已知药物药剂的新颖组合来满足此项需求。更具体而言，本专利技术的组合物特别适用作抗癌药的治疗，并且就毒性和副作用而言，没有与当前可得抗癌药物相关的缺点。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供一种治疗组合物(或组合产品)，其包含(a)式(I)化合物权利要求1.一种治疗组合物，其包含(a)式(I)化合物2.根据权利要求I所述的组合物，其中烷化剂或者类烷化剂为钼衍生物。3.根据权利要求2所述的组合物，其中钼衍生物为顺钼。4.根据权利要求I所述的组合物，其中烷化剂或者类烷化剂为达卡巴嗪。5.根据权利要求I所述的组合物，其中抗代谢剂选自于由5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤和依达曲沙组成的组群。6.根据权利要求5所述的组合物，其中抗代谢剂为吉西他滨。7.根据权利要求I所述的组合物，其中拓扑异构酶I抑制剂选自由托泊替康、伊立替康、SN-38和9-硝基喜树碱组成的组群。8.根据权利要求7所述的组合物，其中拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康或者SN-38。9.根据权利要求I所述的组合物，其中拓扑异构酶II抑制剂选自于由蒽环类、鬼臼毒素类、蒽醌类和吖啶类组成的组群。10.根据权利要求9所述的组合物，其中拓扑异构酶II抑制剂为依托泊苷。11.根据权利要求I所述的组合物，其中生长因子抑制剂或者生长因子受体抑制剂选自由抗体和低分子量化合物组成的组群。12.根据权利要求11所述的组合物，其中抗体为贝伐珠单抗。13.根据权利要求11所述的组合物，其中低分子量化合物为埃罗替尼。14.根据权利要求I所述的组合物，其中抗有丝分裂剂选自于由紫杉醇和多西他赛组成的组群。15.根据权利要求I所述的组合物，其中蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。16.根据权利要求I所述的组合物，其中抗细胞凋亡蛋白质抑制剂为纳维托克斯(ABT-263)。17.根据权利要求I至16任一项所述的组合物，其为用于同时、分开或循序使用的一种组合制剂。18.根据权利要求I至16任一项所述的组合物，其用于治疗或者延缓增殖疾病进展的方法，其中，所述方法包括将该治疗组合物同时、循序或者分开给予有需要的个体。19.一种药物组合物，其包含根据权利要求I至16任一项所述的组合物，该组合物与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂混合。20.一种如权利要求I所定义的式(I)化合物在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途，其中，该治疗包括将如上定义的式(I)化合物及选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢齐U、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群的一种或多种抗癌药同时、循序或分开给予个体。21.一种如权利要求I所定义的式(I)化合物和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢齐U、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群的一种或多种抗癌药在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途。22.一种用于在有需要的哺乳动物，包括人类中减轻因使用抗癌药的抗癌疗法所引发的副作用的方法，该方法包括对该哺乳动物施用产生协同抗癌疗效的有效量的一种组合制齐IJ，该组合制剂包含根据权利要求I所述的式(I)化合物和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制齐U、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群的一种或多种抗癌药。23.—种商业包装，包含在一个适当的容器装置内的(a)如上定义的式(I)化合物，和(b)一种或多种抗癌药，连同用于活性成分同时、分开或者循序使用的说明书，所述抗癌药选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体组成的组群，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或者任意水合物形式存在。全文摘要本专利技术提供一种治疗组合物，其包含(a)如本说明书所述的式(I)化合物以及(b)选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或任意水合物形式存在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·巴里纳利，A·希亚沃雷拉，E·派森蒂，A·蒙塔尼奥利，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：