6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法技术

一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸作为起始物，经由酯化反应，氧-烷基化反应或硝化反应，硝化后进行水解-去甲基化反应，酯化反应，氧-烷基化反应，硝基还原反应，合环反应及二合一反应等步骤的反应路径制备6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。本发明专利技术提供一种起始物成本较低且产率较高的4-苯胺基喹唑啉衍生物制备方式，因此能有效地降低生产成本，以提高4-苯胺基喹唑啉衍生物产品的竞争力。

【技术实现步骤摘要】
,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
本专利技术是有关于一种喹唑啉衍生物的合成方法，且特别是有关于，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。本专利技术是中国专利申请CN20091013392. 3的分案申请。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)在癌症发展中扮演一重要角色，而，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉亦广泛地应用在临床上主要用于非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer, NSCLC)的治疗，诸如已上市药物吉非替尼(Gefitinib)、尔洛替尼(Erlotinib)以及用于治疗肺癌与甲状腺癌(Thyroid cancer)药物凡德他尼(Vandetanib),另外在临床第二期用于骨髓性白血病(Myeloid leukemia)或骨髓化生不良症候群(Myelodysplasia)的治疗,诸如碳都替尼(Tandutinib),其结构如下所示 R5 ri0Y^AnClR-t = CH2CH2CH2N—O R2 - Me R5 - HN-(Gefitinib)V J-JR1 = R2 = CH2CH2OMeR5 -(ErIotinib)R1 - Me R2 CH2—(^N-R5 = HN-^jHBr(Vandetanib)R1 - Me R2= CH2CH2CH2R5~ hO^邛"OhcK (Tandutinib)有关于，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉改良式合成方法已公开于许多文献报告中，诸如一、W02004024703以I sovani I In 为起始物，利用 HC02Na/HC02H/ (HCONH2) 2. H2SO4 将醛基转为腈基(CN)，经由氧-烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应后将腈基转为酰胺后，借由HCO2H/HCONH2环化得喹唑啉(quinazoline)最后以氯化及苯胺类化合物取代即制得吉非替尼(Gefitinib)。二、W0933980以，7- 二甲氧基-3，4- 二氢喹唑啉-4-酮(，7_dimethoxy-3，4-dihydroquinazolin-4-one)为起始物,利用L-蛋氨酸(L-Methionine)在第六位置去甲基化反应并以Ac2O保护后，再行氯化及苯胺类取代反应最后将保护基去掉，并进行氧-烷基化反应即可制得吉非替尼(Gefitinib)。三、OrganicProcess Research & Development2007, 11, 813-81利用Isovanilln为起始物将醛基转为腈基，氧-烷基化反应，硝化反应及硝基还原反应后，借着 dimethylformamide-dimethyIacetal (二甲基甲酸胺(DMF) -DMA)形成N，N-dimethylformamidine衍生物，最后与苯胺类化合物进行Dimroth重排反应制得吉非替尼(Gefitinib),同样的方法亦可应用在尔洛替尼(Erlotinib)的制法。四、CN1733738以3，4-二甲氧基苯甲酸(3，4-dimethoxybenzoic acid)为起始物经由硝化反应，去甲基-硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应，最后再进行氧-烷基化反应 制得吉非替尼(Gefitinib)。五、CNlOl148439A以3_ 轻基 _4_ 甲氧基苯甲酸甲酯(methyl3-hydroxy-4-methoxybenzoate)为起始物经由氧-烧基化反应，硝化反应，硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应制得吉非替尼(Gefitinib)。然而上述制备，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法中，却有着原料价格昂贵、反应步骤复杂、中间产物不稳定或产率过低等问题。因此本专利技术欲借由不同的起始原料，提出另外一种制备，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是在提供一种，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。本专利技术的再一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。本专利技术的又一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉且产率良好的方法。本专利技术提出一种，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的化学式如下，权利要求1.一种，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉化学式如下，2.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述第二个氧上行氧-烷基化反应的步骤是以具有弱碱物质、水与催化剂的有机溶剂在温度25 150°C的环境下进行，其中所述弱碱物质是K2C03、KHCO3> NaHCO3或Na2CO3,而所述有机溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺或丙酮，所述催化剂是支链2-溴乙基甲醚。3.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述水解-去甲基化反应是在25°C ^lOO0C的温度条件，将强碱物质溶于水溶液或有机溶剂水溶液中进行，其中所述强碱物质是KOH或NaOH ； 所述第二次酯化反应是使用CfC的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用SOCl2在CrC的醇类溶剂中进行反应，其反应温度为25 100°C ； 而所述第一个氧的所述氧-烷基化反应是在具有弱碱物质、有机溶剂、水与少量的催化剂且温度25 150°C的环境下进行，其中所述弱碱物质是K2CO3、KHCO3、NaHCO3或Na2CO3,而所述有机溶剂是CH3CN、二甲基甲酰胺或丙酮，所述催化剂是支链2-溴乙基甲醚。4.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述水解-去甲基反应是以广10当量的AlCl3的有机溶剂，在温度为25 150°C的条件下进行，其中所述有机溶剂是甲苯、硝基苯或CH2Cl2 ;所述第二次酯化反应是使用Cf C的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用SOCl2在Cf C的醇类溶剂中进行反应，其反应温度为25 100°C。5.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述第一次酯化反应是使用醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用SOCl2在醇类溶剂中进行反应，其反应温度为25 100°C。.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述硝化反应是利用醋酸、硫酸与硝酸进行。7.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述硝基还原反应是在强碱溶液中加入Na2S2O4以进行还原反应或在有机溶剂中加入催化剂量10%Pd-C，压力3(T0psi下通氢气反应，温度为25 100°C，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯或醇类。8.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述合环反应是在10(T200°C在HCO2NH4及HCONH2中进行反应。9.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述二合一反应中的氯化反应是在有机溶剂中加入PC15、POCl3及SOCl2在25 10°C进行，其中所述有机溶剂是苯、甲苯、二甲基甲酰胺。10.根据权利要求I所述的，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，其中所述二合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6,7？取代基？4？苯胺类喹唑啉的合成方法，所述6,7？取代基？4？苯胺类喹唑啉化学式如下，所述6,7？取代基？4？苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤：a.以3？甲氧基？4？羟基？苯甲酸为起始物，行第一次酯化反应得到3？甲氧基？4？羟基苯甲酸甲酯，且分别定义所述的3？甲氧基与4？羟基上的氧为第一个氧与第二个氧；b.在所述第二个氧上行氧？烷基化反应的步骤，制得3？甲氧基？4？甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；c.将3？甲氧基？4？甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝化反应为2？硝基？5？甲氧基？4？甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；d.将2？硝基？5？甲氧基？4？甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行水解？去甲基化反应以及第二次酯化反应以使得2？硝基？5？甲氧基？4？甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯的5？甲氧基去甲基化，从而制得2？硝基？5？羟基？4？甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；e.在所述第一个氧上行氧？烷基化反应的步骤，制得2？硝基？4,5？二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；f.将2？硝基？4,5？二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行硝基还原反应以制得2？胺基？4,5？二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯；g.将2？胺基？4,5？二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯行合环反应以制得到6,7？二2？甲氧基乙氧基喹唑啉？4？酮；以及h.将6,7？二2？甲氧基乙氧基喹唑啉？4？酮进行氯化与苯胺取代的二合一反 应可制得6,7？取代基？4？苯胺类喹唑啉。FDA00001874119600011.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：施凯翔，谢幼容，刘清维，
申请(专利权)人：欧美嘉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：