人IL-23抗原结合蛋白制造技术

本发明专利技术提供与人IL-23蛋白结合的抗原结合蛋白。亦提供编码所述抗原结合蛋白的核酸、编码所述抗原结合蛋白的载体和细胞以及IL-23抗原结合蛋白用于诊断和治疗目的的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人IL-23抗原结合蛋白相关申请的交叉引用 本申请依据35 U.S. C. 119(e)，要求保护于2009年10月26日提交的美国专利申请号61/254,982和于2010年9月9日提交的美国专利申请号61/381，287的权益，所述申请通过引用并入本文中。背景 白介素23 (IL-23)这种异二聚体细胞因子是促炎细胞因子的有效诱导物。IL-23与异二聚体细胞因子白介素12 (IL-12)有关，二者都共有共同的p40亚基。在IL-23中，独特的pl9亚基与p40亚基共价结合。在IL-12中，独特的亚基为p35 (Oppmann等，Immunity,2000，13: 713-715)。IL-23异二聚体蛋白为分泌性的。象IL-12—样，IL-23由抗原呈递 细胞(例如树突细胞和巨噬细胞)因响应激活刺激例如CD40连接、Toll样受体激动剂和病原体而表达。IL-23结合异二聚体受体，所述受体包含IL-12RP I亚基(其与IL-12受体共有)和独特的受体亚基IL-23R。IL-12受体由IL-12RP I和IL-12R3 2组成。IL-23结合其异二聚体受体，并通过JAK2和Tyk2传导信号以激活STATl、3、4和5 (Parham等，J.Immunol. 2002, 168:5699-708)。所述受体亚基主要在激活的或记忆T细胞和自然杀伤细胞上共表达，在树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞、角质形成细胞和滑膜成纤维细胞上亦以较低水平表达。IL-23和IL-12对不同的T细胞亚群起作用，在体内起基本上不同的作用。IL-23对激活的和记忆T细胞起作用，并促进T细胞亚群Thl7的存活和扩增。Thl7细胞产生包括IL-6、IL-17、TNFa、IL_22和GM-CSF在内的促炎细胞因子。IL-23亦对自然杀伤细胞、树突细胞和巨噬细胞起作用，以诱导促炎细胞因子表达。不象IL-23，IL-12诱导幼稚⑶4+ T细胞分化为成熟的产IFNy效应细胞Thl，并通过刺激IFN y生产诱导NK和细胞毒性T细胞的功能。先前认为在很多自身免疫性疾病中由IL-12驱动的Thl细胞为病原性T细胞亚群，然而，最近在炎性肠病、银屑病、炎性关节炎和多发性硬化症模型中的动物研究(其中评估了 IL-12与IL-23相比的单独贡献)，坚定地确定在自身免疫/炎性疾病中是 IL-23 而不是 IL-12 为关键驱动者(Ahern 等，Immun. Rev. 2008 226:147-159 ；Cua等，Nature 2003 421:744-748 ;Yago 等，Arthritis Res and Ther. 2007 9(5): R96)。认为IL-12在针对很多细胞内病原体和病毒的保护性先天免疫应答和适应性免疫应答发展中及在肿瘤免疫监视中起关键作用。参见Kastelein等，Annual Review of Immunology,2007, 25: 221-42 ；Liu,等，Rheumatology, 2007, 46(8): 1266-73 ;Bowman 等，CurrentOpinion Infectious Diseases, 2006 19:245-52 ;Fieschi 和 Casanova, Eur. J.Immunol. 2003 33:1461-4 ;Meeran 等，Mol. Cancer Ther. 2006 5: 825-32 ；Langowski等，Nature 2006 442: 461-5。因此，与IL-12及IL-23双重抑制相比，IL-23特异性抑制(宽免IL-12或共享的p40亚基)应该具有潜在更优越的安全特性。因此，抑制人IL-23而宽免IL-12的IL-23特异性拮抗剂(例如至少结合IL-23的独特的P19亚基或结合IL-23的pl9和p40亚基二者的抗体)的使用，应该提供等于或大于IL-12拮抗剂或p40拮抗剂的效力而无与抑制IL-12关联的可能风险。业已阐述了选择用于抑制重组IL-23的鼠、人源化和噬菌体展示抗体；参见例如美国专利7，491，391、WIPO公开号 W01999/05280、TO2007/0244846、TO2007/027714、TO 2007/076524,W02007/147019,W02008/103473.W0 2008/103432, W02009/043933 和 W02009/082624。然而，需要能够抑制天然人IL-23的完全人治疗剂。所述治疗剂对靶标高度特异性，尤其是在体内。完全抑制体内靶标可导致产生较低剂量的制剂、更低频率和/或更有效给药，进而导致降低成本并提高效力。本专利技术提供这样的IL-23拮抗剂。简述 提供结合IL-23尤其是天然人IL-23的抗原结合蛋白。人IL-23抗原结合蛋白可降低、抑制、干扰和/或调节至少一种与IL-23相关的生物反应，如此，用于改善IL-23相关疾病或病症的影响。可例如将IL-23抗原结合蛋白用于降低、抑制、干扰和/或调节IL-23信号传导、IL-23对Thl7细胞的激活、IL-23对NK细胞的激活或诱导促炎细胞因子产生。亦提供包括细胞系在内的表达系统用于生产IL-23抗原结合蛋白，并提供诊断和治疗与人IL-23相关疾病的方法。 提供的结合IL-23的一些抗原结合蛋白包含至少一个重链可变区并包含至少一个轻链可变区，所述重链可变区包含选自以下的⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3 :与表3中所示的CDRHl相差不超过I个氨基酸取代、插入或缺失的CDRHl ;与表3中所示的CDRH2相差不超过3个、2个或I个氨基酸取代、插入和/或缺失的⑶RH2 ;与表3中所示的⑶RH3相差不超过3个、2个或I个氨基酸取代、插入和/或缺失的⑶RH3 ;所述至少一个轻链可变区包含选自以下的⑶RL1、⑶RL2和⑶RL3 :与表3中所示的⑶RLl相差不超过3个、2个或I个氨基酸取代、插入和/或缺失的⑶RLl ;与表3中所示的⑶RL2相差不超过I个氨基酸取代、插入或缺失的⑶RL2 ;与表3中所示的⑶RL3相差不超过I个氨基酸取代、插入或缺失的⑶RL3。在一个实施方案中，提供分离的抗原结合蛋白，其包含选自SEQ ID NO: 91、94、97、100和103 的 CDRHl ;选自 SEQ ID NO: 92、95、98、101、104、107 和 110 的 CDRH2 ;选自 SEQ ID NO:93、96、99、102 和 105 的 CDRH3 ;选自 SEQ ID NO: 62、65、68、71 和 74 的 CDRLl ;选自 SEQ IDNO: 63、66、69、72、75 和 78 的 CDRL2 ;和选自 SEQ ID NO: 64、67、70 和 73 的 CDRL3。在另一实施方案中，提供分离的抗原结合蛋白，其包含选自SEQ ID NO: 91、106、109、112和115的 CDRHl ;选自 SEQ ID NO: 113、116、118、120、121 和 122 的 CDRH2 ;选自 SEQ ID NO: 108、111、114、117 和 119 的 CDRH3 ;选自 SEQ ID NO: 77、80、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE托恩，JD郑，JC奥奈尔，张宇，孙雨，H塞尔恩，DE皮珀，RR克彻姆，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：