本发明专利技术公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由下式I表示，其中R1,R2，R3，Ra和Y在本文定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本专利技术还涉及用于制备这种化合物、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的障碍中的用途。
技术介绍
术语“阿片制剂”已用于指衍生自阿片(例如吗啡、可待因和吗啡的许多半合成同类物)的药物活性的生物碱。在分离具有吗啡类作用的肽化合物之后，引入术语阿片类以通常指具有吗啡类作用的所有药物。阿片类中包括显示出吗啡类活性的各种肽(如脑内啡、脑啡肽和强啡肽)。然而，一些源以一般方式使用术语“阿片制剂”，在此情况下，阿片制剂和阿片类可互换。另外，已使用术语阿片类指吗啡类药物的拮抗剂，以及表征与这种药剂结合的受体或结合位点。阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。当将治疗剂量的吗啡提供至具有疼痛的患者时，患者报告疼痛减弱、不适减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，一些患者经历欣快。然而，当将所选疼痛缓解剂量的吗啡提供至无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。嗜睡、不能集中精神、难以精神活动、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症可随后发生。两种不同类的阿片类分子可结合阿片类受体阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片制剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在阿片制剂结合位点的初始证明(Pert, C.B.和 Snyder, S. H.，Science (1973) 179 :1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片制剂的不同药理和生理作用用于描绘多种阿片类受体。因此，已描述了三种分子和药理不同的阿片类受体类型S、1^和11。此外，据信每种类型具有亚型(WoIlemann, M.，J Neurochem(1990) 54 :1095-1101 ；Lord, J. A.等人，Nature (1977) 267 495-499)。所有这三种阿片类受体类型显示出共有相同的在细胞水平上的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans, C. J. , In Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman&J.D. Barchas 编辑，Oxford University Press (in press) ；North, A. R.等人，Proc NatlAcad Sci USA (1990) 87 :7025-29 ；Gross, R. A.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87 7025-29 ；Sharma, S. K.等人，Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72 :3092-96)。尽管功能机理是相同的，但受体-选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P. E. Martin, W. R.，JPharmacol Exp Ther (1976) 198 :66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。相比于u或k受体，8受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour,A.等人，Trendsin Neurosci (1988) 11 :308-14) 0大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括8阿片类受体。持续需要新型5阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要5阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要S阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。 持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要S和u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、胃食道反流症和咳嗽。也需要S阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能障碍的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重8阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物，及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐JtMK J ~K1 0 1V3 N D I Xg式I其中R1 选自i)任选地由I至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自CV4烷基、Cy烷氧基、CV4烧硫基、轻基、_. ((V4烧基)氣基擬基、氣和氣；使得仅存在一个_■ (Cu烧基)氣基擬基;ii)萘基；iii)任选地由I个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自Cy烷基、CV4烷氧基、(V4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基；iv) U密P定-5-基；V)呋喃基；vi)噻吩基；vii) 5-氧代-4，5-二氢-喝二唑 _3_ 基；和viii) _. ((V2 烧基)氣基擬基；条件是当R1为5-氧代-4,5- 二氢_喝二唑_3_基时，Y为键;Y为乙基、乙烯基或键；或者，当R1为任选地取代的苯基时，Y为0; R2为任选地由I至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C^4烷基、CV4烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲氧基和羟基；或者，R2为由I个氣基擬基、~■ (C^4烧基)氣基擬基、Cj_4烧氧基擬基或竣基取代基取代的苯基；R3 选自i) 3-氨基-环己基；ii) 4-氨基-环己基；iii)哌唳-3-基；iv)哌啶-4-基；V)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由I至2个氟取代基取代；vi)氮杂环丁 -3-基甲基；vii) 2_ (N-甲基氛基)乙基；viii) 3_轻基_2_氛基-丙基；ix)哌啶-3-基甲基；x) I-氣杂双环羊-3-基；和xi) 8-氮杂双环辛-3-基；或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成任选地由4-Ch烷基取代的哌嗪基;Ra为氢、2-(N_甲基氨基)乙基或任选地由氮杂环丁 -3-基取代的(^_2烷基。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。本专利技术还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括混合式⑴的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术还涉及用于治疗或改善阿片类受体调节的疾病的方法。特别地，本专利技术的方法涉及治疗或改善阿片类受体调节的障碍，包括(但不限于)炎性痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。本专利技术还提供了用于制备本专利技术化合物和药物组合物及其药剂的方法。本文所用的如下术语旨在具有如下含义(其中a和b为整数)指含有a本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SJ科亚茨，H卞，蔡潮钟，BL德科特，L刘，MJ马切莱格，SL达克斯，PM皮蒂斯，PJ康诺利，W何，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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