一类蒽醌类化合物及其应用制造技术

一类蒽醌类化合物及其应用，所述化合物具有通式I的结构：通式I中：R1选自Br和XPh-(o,m，p)R3；所述的X为O或S；R3选自H、卤素、C1~C6饱和或不饱和烷基，C1~C4烷氧基、氨基和苯基；R2是H或OH。本发明专利技术所述的蒽醌类化合物模拟BH3-only蛋白，竞争性结合和拮抗Bcl-2，Bcl-XL和Mcl-1蛋白，从而特异性的引起细胞凋亡，但对正常细胞以及对缺失Bax、Bak的肿瘤细胞没有杀伤力，有望被开发成为靶向Bcl-2家族蛋白的安全、高效的蛋白抑制剂类药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的蒽醌类Bcl-2家族蛋白抑制剂及其在体内、体外的模拟BH3-only蛋白，竞争性结合和拮抗Bcl-2和Mcl-I蛋白，从而诱导细胞凋亡作用和作为抗癌化合物的应用。
技术介绍
分子靶向抗肿瘤药物正在成为继细胞毒剂类抗肿瘤药物之后，新药研发的热点和市场化的新生代产品。Bcl-2家族蛋白，是拮抗和逆转恶性肿瘤永生性的最重要的分子靶点之一。因此，特异性拮抗Bcl-2蛋白的药物，将通过专ー诱导肿瘤细胞凋亡，最終实现高效、无毒副作用抗癌的目标。在Bcl-2抑制剂中，以高特异的BH3类似物(BH3 mimetics)的抗 肿瘤效果最为显著，药效学活性最好，毒副作用最低。此外，还必须具备广谱拮抗Bcl-2家族蛋白的抗凋亡成员(包括Bcl-2和Mcl-I蛋白)的能力，才能实现单剂有效和低耐药。但到目前为止，以Bcl-2家族蛋白为革巴点的抗肿瘤药物尚无上市产品,仅有的19个临床前Bcl-2抑制剂中，其中三个效果最优的分别处于临床I，II，III期。分别是由美国伊利诺州阿伯特实验室研发的ABT-737，Gemin X公司研发的Obatoclax (GX15-070)，和美国Ascenta公司的AT-IOl。它们都是BH3类似物，与Bcl_2蛋白的竞争结合常数达到nM级，远远高于其它15个同类分子。但是它们都存在不足Gossypol,Obatoclax的BH3类似程度不足，不是绝对的BH3类似物，换而言之，由于存在其他的作用靶点，具有不依赖BAX/BAK的细胞毒性，说明存在其他的作用靶点，因此具有毒副作用。ABT-737虽然是特异性最高的BH3类似物，但是不能拮抗和结合Mcl-I蛋白，不是广谱的Bcl-2家族蛋白抑制剂，因而严重限制了其适用的病种。蒽醌类衍生物的抗肿瘤活性日益引起人们关注。很多天然的以及人工优化的蒽醌类的药物具有抗癌作用，它的代表药物阿霉素和柔红霉素，作为ー种周期非特异性化疗药，已作为实体瘤化疗之首选药物。此类抗癌药的分子机制在米托蒽醌(mitoxantrone,DHAD)研制的过程中被掲示，蒽醌化合物对对肿瘤细胞DNA和RNA有很强的抑制作用，因此发挥抗癌活性。随着后续的蒽并吡唑类化合物等相继成为抗癌药物，人们发现，这些蒽醌类衍生物通过1，4- ニ羟基实现对核酸分子的损伤，抑制细胞分裂和生长，从而发挥抗癌活性。但是这些化合物都属于细胞毒性类药物，对肿瘤细胞没有靶向性，毒副作用大。
技术实现思路
本专利技术g在获得靶向性更强的可作为BH3类似物抑制Bcl-2家族蛋白(包括Bcl-2和Mcl-I蛋白)化合物。本专利技术的目的之ー在于提供ー类蒽醌类化合物，所述化合物具有下述通式I的结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类蒽醌类化合物，所述化合物具有通式I的结构：通式I中：R1选自Br和XPh？(o,m，p)R3；所述的X为O或S；R3选自H、卤素、C1~C6饱和或不饱和烷基，C1~C4烷氧基、氨基和苯基；R2是H或OH。FDA00001820780100011.jpg

【技术特征摘要】
1.ー类蒽醌类化合物，所述化合物具有通式I的结构2.如权利要求I所述的蒽醌类化合物，其特征在于所述的R1选自XPh-(O，m，p)R3。3.如权利要求2所述的蒽醌类化合物，其特征在于所述的R3选自C1I6饱和或不饱和烧基。4.如权利要求3所述的蒽醌类化合物，其特征在于所述的R3选自C1I4饱和或不饱和烧基。5.如权利要求4所述的蒽醌类化合物，其特征在于所述的R3选自C1I4饱和烷基。6.如权利要求5所述的蒽醌类化合物，其特征在于所述的R3选自甲基、こ基、异丙基、仲丁基和异丁基。7.权利要求I所述的蒽醌类化合物的制备方法，包括如下步骤 a.以邻苯ニ甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志超，李祥乾，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：