本发明专利技术提供了用于能在一段时间(滞后时间)后在胃中迅速释放药物而不引起随时间而变化的缓释制剂的涂层组合物，在所述一段时间(滞后时间)内固体制剂不释放药物；和通过所述涂层组合物的涂布而获得的固体制剂。更具体地讲，本发明专利技术提供了至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物，其中所述非离子水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的重量比为95∶5至65∶35；和至少包含含药物的芯部和覆盖所述芯部的涂层组合物的固体制剂，其中所述制剂能在滞后时间后使该药物在胃中迅速溶解。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及能延缓药物释放的。
技术介绍
近年来，已阐释药物的药代动力学或药理效果具有时间依赖性，从而提出了各种药物递送系统来使药物在精确的发病部位起作用。作为口服药物，缓释制剂和持续释放制剂等是已知的。 针对这种缓释制剂，已公开通过用两种以上丙烯酸类聚合物的水分散体涂布含药物的芯部而获得并且控制用于溶解涂膜的PH以调节药物的释放的控释制剂(JP08-143476A)、用水不溶性聚合物的分散体涂布包含药物和崩解剂的芯部以获得具有滞后时间的制剂的方法(JP 2009-191034A)和用包含无机物质和水不溶性聚合物的溶液涂布包含药物和崩解剂的芯部以获得具有滞后时间的制剂的方法(JP 2000-128779A)。此外，糖衣涂布也作为获得具有滞后时间的制剂的涂布方法为人所知。此外，通过将水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材混合获得的用于涂布溶液的组合物的实例包括用于口服持续释放制剂的组合物(JP 2006-507298T，其是W02004/041244的国家阶段公开)和用于组合制剂的缓释部分的用于涂布溶液的组合物(JP 2010-505943T，其是WO 2008/044862的国家阶段公开)。
技术实现思路
如JP 08-143476A中所述的使用丙烯酸类聚合物的方法中，制剂开始释放药物的时间不受控制，但是通过制剂溶于其中的溶液的PH，溶解受到控制。由于胃液等的pH水平的个体差异，精确地调节药代动力学是非常困难的。JP 2009-191034A中所示的水不溶性聚合物分散体的涂布不能提供均匀膜，从而控制滞后时间(其中制剂不释放药物)和滞后时间后的药物释放性能非常困难。此外，不是聚合物溶液而是聚合物分散体的涂布不能提供均匀膜，无法确保稳定的滞后时间。JP 2000-128779A中所示的包含无机物质和水不溶性聚合物的溶液的涂布需要大量的无机物质来形成膜，从而会担心这种物质在给药时引起不舒服的食感或者担心涂布过程中工作性能差。从而，强烈需要开发能容易地制备且不需要高端药物制备技术的缓释制剂。另一方面，JP 2006-507298T (其是WO 2004/041244的国家阶段公开)公开了将水溶性纤维素醚以按重量计约5%的量加入肠溶基材以形成孔的持续释放方法。然而，所得混合物包含过量比例的肠溶基材，使得不能实现药物在胃中迅速溶解。JP 2010-505943T (其是WO 2008/044862的国家阶段公开)公开了一种方法，其中将水不溶性聚合物、肠溶聚合物和水溶性聚合物加入延迟溶解部分并将所得混合物与立即溶解部分组合以形成延迟的立即释放。由于加入的水溶性聚合物的量小至按重量计约10%，不能实现药物在胃中迅速溶解。糖衣可在制备后立即提供稳定的滞后时间和稳定的溶解。然而，蛋白(其是用作粘合剂的明胶的主要组分)变性使得存在溶解随时间而延迟的问题。从而，需要不引起溶解随时间而变化的涂布方法。本专利技术的目的是提供缓释制剂的涂层组合物，其不会发生随时间而变化并能在一段时间(滞后时间)后在胃中迅速释放药物，在所述一段时间(滞后时间)内固体制剂不会释放药物；涂布有所述涂层组合物的固体制剂；和制备该固体制剂的方法。本专利技术的专利技术人为了通过简单方法制备不具有随时间而变化并能提供均匀膜的涂层组合物和开发能在滞后时间后在胃中迅速释放药物的缓释制剂，已进行了大量研究。结果，发现可仅通过用至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物覆盖含药物的芯部来实现上述目的，导致完成本专利技术。 根据本专利技术，提供了至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物，其中所述非离子水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的重量比为95 5至65 35。还提供了至少包含含药物的芯部和覆盖所述芯部的涂层组合物的固体制剂，其中在滞后时间后所述药物在胃中迅速溶解。换句话说，提供了时间滞后制剂。还提供了制备固体制剂的方法，其至少包含如下步骤将所述涂层组合物在溶剂中的溶液施加到含药物的芯部上；和干燥以除去所述溶剂。根据本专利技术，含药物的芯部用至少包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材的涂层组合物覆盖，从而具有滞后时间的药物可在滞后时间后释放并且实现药物在胃中迅速溶解。此外，可通过改变组合物或涂层组合物的涂布量来控制滞后时间。此外，具有受控滞后时间的组合物可用作糖衣的替代物。附图说明图I显示了实施例I至3、6和10的溶解测试结果；图2显示了实施例4、5和7至9的溶解测试结果；图3显示了比较例I至4的溶解测试结果；图4显示了实施例11和12的溶解测试结果以及实施例I的溶解测试结果；和图5显示了比较例5至7的溶解测试结果。具体实施例方式根据本专利技术，固体制剂包括芯部和膜的两层结构，所述膜覆盖所述芯部的外表面，其中所述芯部包含药物，所述膜包含非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材。非离子水溶性纤维素醚的实例包括羟基丙基甲基纤维素，其优选包含按重量计19至32%、更优选按重量计28至30%的甲氧基，和优选按重量计4至12%、更优选按重量计7至12%的羟基丙氧基；甲基纤维素，其优选包含按重量计27. 5至31. 5%、更优选按重量计28至31 %的甲氧基；和羟基丙基纤维素，其优选包含按重量计53. 4至77. 5%、更优选按重量计60至70%的羟基丙氧基。从成膜性能的角度来看，特别优选羟基丙基甲基纤维素。非离子水溶性纤维素醚可单独使用，或者两种以上非离子水溶性纤维素醚可组合使用。可根据J. G. Gobler, E. P. Samsel 和 G. H. Beaber, Talanta, 9,474 (1962)中所述的Zeisel-GC方法确定取代度。也可通过日本食物添加剂标准(英文版)中“甲基纤维素”、“羟基丙基甲基纤维素”或“羟基丙基纤维素”中描述的使用气相色谱的测量方法或者根据日本药典第15版中规定的甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羟基丙基纤维素的取代度的测量方法的方法确定取代度。从提高涂布溶液中的浓度的角度来看，非离子水溶性纤维素醚的按重量计2%水溶液在20°C的粘度优选为3至15mPa *s，更优选为3至8mPa *s。按照JIS K2283-1993使用Ubbelohde粘度计测定粘度。纤维素基肠溶基材的实例包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧乙酰基纤维素。其中，特别优选羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，其可容易地且均匀地溶解于溶剂中。纤维素基肠溶基材可单独使用，或者两种以上纤维素基肠溶基材可组合使用。针对羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的取代基含量，甲氧基的含量优选为按重量计12至28%、更优选为按重量计20至26%，羟基丙氧基的含量优选为按重量计4至、23%、更优选为按重量计5至10%，乙酰基的含量优选为按重量计2至16%、更优选为按重量计5至14%，以及琥珀酰基的含量优选为按重量计2至20%、更优选为按重量计4至18%。此外，乙酰基与琥珀酰基的含量比优选为I. 25至5，更优选为I. 5至3. 5。当含量比低于I. 25，可能由于在较低pH侧发生溶解而不能获得足够的滞后时间。当含量比大于5时，疏水性提闻，从而可防止溶解。用于涂布溶液的组合物所包含的非离子水溶性纤维素醚与纤维素基肠溶基材的混合重量比为95 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种涂层组合物，至少包含重量比为95∶5至65∶35的非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材。
【技术特征摘要】
2011.03.30 JP 2011-0753441.一种涂层组合物，至少包含重量比为95 : 5至65 : 35的非离子水溶性纤维素醚和纤维素基肠溶基材。2.—种固体制剂，至少包含含药物的芯部和覆盖所述芯部的权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：深泽美由纪，西山裕一，星野贵史，
申请(专利权)人：信越化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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