丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本申请涉及如在说明书中所定义的式(I)新化合物和包含所述新化合物的组合物。这些化合物是有用的抗病毒剂，尤其可用于抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能。因此，本申请还涉及通过使用这些新化合物或包含所述新化合物的组合物来治疗HCV相关疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求于2009年11月12日提交的第61/260，569号美国临时申请的优先权。专利
本申请一般涉及抗病毒化合物，更具体而言，涉及可以抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物，包含所述化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体，估计感染全球I. 7亿人一大约为人免疫缺陷病毒I型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝 硬化和肝细胞癌。目前治疗HCV的标准方法，即使用聚乙二醇化-干扰素和利巴韦林的联合疗法，在达到持续病毒响应上没有理想的成功率并且引起多种副作用。因此，目前对开发解决当下这种医学需要的有效疗法存在一种明确且渴望感觉的需求。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在贯穿于HCV基因组的所述核苷酸和编码氨基酸序列内发现大量的异质性，其归因于缺乏校对能力的编码RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已鉴定至少6种主要的基因型，且已描述有超过50种亚型分布于世界范围内。HCV的基因异质性的临床意义已证实一种在单一疗法过程中出现的突变倾向，因此要求使用另外的治疗选择。基因类型对发病机理和治疗学可能的调节剂作用仍然难以捉摸。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一开放读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(吧2、吧3、吧4六、吧48、吧5六和吧58)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称NS3蛋白酶)N-末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，二者在NS3-NS4A切割位点均为顺式，这两者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白通过充当NS3蛋白酶的辅因子和协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位，似乎发挥出多重功能。NS3-NS4A复合体的形成对导致所述断裂的蛋白分解有效性增加的适当的蛋白酶活性是必要的。NS3蛋白也呈现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B(在本文中也被称为HCV聚合酶)是一种RNA-依赖性RNA聚合酶，其涉及复制酶复合体中HCV基因组与其它HCV蛋白，包括NS5A的复制。需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如下列文献中Tan, S.-L.等人，Virology, 284 :1-12 (2001);和 Park, K.-J.等人，J. Biol. Chem.，30711-30718(2003) ；Tellinghuisen, T. L.等人，Nature, 435 :374(2005) ；Love, R. A.等A, J. Virol. ,83 :4395(2009) ；Appel,N.等人，J. Biol. Chem. ,281 :9833(2006) ；Huang,L.，J. Biol. Chem.，280 :36417 (2005) ；Rice, C.等人，PCT 公开 WO 2006/093867，2006 年 9 月 8曰。专利技术概述本申请提供了可选择性抑制HCV病毒复制的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.12 US 61/260569;2010.11.09 US 12/9421831.式⑴化合物2.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中Y是CH，并且Z是硫。3.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中Y是氮，并且Z是硫。4.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中A和B当中有一个是5.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中 m是O ; R8是氢；并且 R9选自氢、环烷基、芳基和任选被一个-OR3取代基取代的烷基。7.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中 R1是8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中 m是O ; R8是氢；并且 R9选自氢、环烷基、芳基和任选被一个-OR3取代基取代的烷基。9.权利要求I的化合物或其可药用盐，其中R2和R22都是氢。10.选自下列的化合物或其可药用盐 (2S,2/ S) -2,2/ -(4,4/ -(2,21 -联噻吩-5,5' - 二基)二(1H-咪唑-4，2-二基))二吡咯烷-I-甲酸叔丁酯；-(2,2/ -联噻吩-5，5^ - 二基)二(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1Η-咪唑)； (2S,2/ S) -2,21 -(5,51 -联-1，3-噻唑-2，2' - 二基二(1H-咪唑-5，2-二基))二(I-吡咯烷甲酸)二叔丁酯； 2,2' -二(2-((2S)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-5，5^ -联-I，3-噻唑； (2S) -2- (4- (5' -(2-( (2S)-I-(叔丁氧基羰基)_2_ 吡咯烷基)-IH-咪唑-5-基)-2，2'-联-1，3-噻唑-5-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷甲酸叔丁酯；和 5，5' -二(2-((2S)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2'-联-I，3-噻唑； 其相应的立体异构体和互变异构体。11.选自下列的化合物或其可药用盐 ((lS)-2-((2S)-2-(4-(5/ -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨酰基)_2_ 吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联噻吩-5-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)-I-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯； ((IS)-3-甲氧基-l-(((2S)-2-(4-(5 / -(2-((2S)-I-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联噻吩-5-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯； ((IR)-I-(((2S) -2- (4- (5，-(2-( (2S)-I-((2R) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联噻吩-5-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (2,2 ;-联噻吩-5，5 ^ - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((IR) -2-氧代-I-苯基_2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； (IR, Γ R) -2,2' -(2,2/ -联噻吩 _5，5' - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，I-吡咯烷二基))二(N，N- 二甲基-2-氧代-I-苯基乙胺)；((IS) -I- (((2S) -2- (4- (5，-(2-( (2S)-I-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联噻吩-5-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯； (2,2 ;-联噻吩-5，5 ^ - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((IS)-I-环丙基-2-氧代-2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； (IR, Γ R) -2,2' -(5,5 ;-联-1，3-噻唑-2，2 ' - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2,1-批略烧二基))二(N, N-二甲基_2_氧代-I-苯基乙胺； (5，5^ -联-1，3-噻唑-2，2, - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((IR) -2-氧代-I-苯基_2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； ((lS)-l-(((2S)-2-(4-(2，-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，5 ^ -联-1，3-噻唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； ((lR)-l-(((2S)-2-(4-(2，-(2-((2S)-l-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，5 ^ -联-1，3-噻唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； ((lS，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-(2 / -(2-((2S)-I-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，5'-联-I，3-噻唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯； ((IS)-3-甲氧基-l-(((2S)-2-(4-(2 / -(2-((2S)-I-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-5，5'-联-I，3-噻唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯； ((lS)-l-(((2S)-2-(4-(5，-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联-I，3-噻唑-5-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； ((IS)-3-甲氧基-l-(((2S)-2-(4-(5 / -(2-((2S)-I-(N-(甲氧基羰基)-0-甲基-L-高丝氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2'-联-I，3-噻唑-5-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯； (2,2/ -联-1，3-噻唑-5，5, - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((IR) -2-氧代-I-苯基_2，I-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯； (IR, Γ R) -2,2' -(2,2 ;-联-1，3-噻唑-5，5 ^ - 二基二(1H-咪唑-4，2-二基(2S)-2,1-批咯烧二基))二(N, N-二甲基-2-氧代-I-苯基乙胺)； ((lR)-l-(((2S)-2-(4-(5，-(2-((2S)-l-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联-1，3-噻唑-5-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯； ((lS，2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(4-C -(2-((2S)-I-(N-(甲氧基羰基)_0_ 甲基-L-苏氨酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2'-联-I，3-噻唑-5-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯； ((lS)-2-((2S)-2-(4-(5/ -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨酰基)_2_ 吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-2，2 ^ -联-1，3-噻唑-5-基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((IR) ~2~ ((2S) -2- (4- (3- (2- (2- ((2S) -I- ((2R) ~2~ ((甲氧基擬基)氨基)~2~ 苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-I，3- P恶唑-5-基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-I-吡咯烷基)-2_氧代-I-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；(IR)-2—((2S) _2_ (4_ (3_ (2_ (2_ ((2S)—I—((2R) _2_ ( 二甲基氛基)~2~ 苯基乙酸基)-2-吡咯烷基)-IH-咪唑-4-基)-I，3-喝唑-5-基)苯基)-IH-咪唑-2-基)-I-批咯烷基)_N，N- 二甲基-2-氧代-I-苯基乙胺；((IR) ~2~ ((2S) -2- (4- (5- (3- (2- ((IS) -I- (((2R) ~2~ ((甲氧基擬基)氨基)~2~ 苯基乙酰基)氨基)乙基)-IH-咪唑-4-基)苯基)-I，3-鳴唑-2-基)-IH-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2_氧代...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·拉瓦，J·A·本德，J·L·罗米内，E·H·吕迪格，C·巴尚，O·D·罗佩斯，陈琦，M·贝勒马，J·F·卡多，L·G·哈曼，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：