ARTEMIN拮抗剂的抗肿瘤用途制造技术

本发明专利技术涉及使用artemin功能的一种或多种拮抗剂(诸如抗-artemin多核苷酸或抗-artemin抗体和抗体片段)预防和治疗乳腺癌的方法和这些拮抗剂的用途。具体地，本发明专利技术涉及通过artemin功能性的拮抗而实现的治疗抗性乳腺癌细胞对抗癌治疗的重新敏化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用artemin功能的ー种或多种拮抗剂(诸如抗-artemin抗体和抗体片段)预防和治疗乳腺癌的方法和这些拮抗剂的用途。具体地，本专利技术涉及通过artemin功能性的拮抗而实现的治疗抗性乳腺癌细胞对抗癌治疗的重新敏化。
技术介绍
肿瘤细胞对抗癌治疗(诸如使用化学治疗剂的治疗)的抗性，是乳腺癌的临床处置中的ー个重要的且严重的问题。在大约90%的原发性乳腺癌和大约50%的转移灶的治疗开始时，全身性抗癌剂通常是有活性的。但是，在可变的时期以后，发生进展，使得对治疗的抗性不仅是常见的，而且是意外的。因而，抗性的反转是乳腺癌治疗策略的ー个重要目标。持续需要改善乳腺癌治疗的新方案，包括恢复或增强化学治疗剂和其它癌症疗法 的抗癌活性的新方案。本专利技术的ー个目的是，找到实现上述改善的乳腺癌治疗或至少给公众提供有用的选择的某种方法。
技术实现思路
因此，在第一个方面，本专利技术提供了ー种完全地或部分地反转负荷乳腺癌的患者对癌症治疗剂的抗性的方法，所述方法包括抑制所述患者中的artemin (ARTN)功能性的步骤。在一个实施方案中，所述负荷乳腺癌的患者具有原位乳腺癌。在另ー个实施方案中，所述负荷乳腺癌的患者具有侵袭性乳腺癌。在不同的实施方案中，提供artemin的功能完全地或部分地诱导或介导所述抗性。在一个实施方案中，通过给所述患者施用artemin功能的拮抗剂来抑制artemin功能性。在不同的实施方案中，artemin功能的拮抗剂可以是反义多核苷酸、RNAi多核苷酸或能够抑制artemin功能性的抗体。在一个实施方案中,所述抗体是单克隆抗体(mAb)。在不同的实施方案中，已经诱导或介导了对它的抗性的癌症治疗剂是化学治疗齐 。在不同的实施方案中，例如当所述患者具有ー个或多个乳房肿瘤时，所述肿瘤对它具有抗性的化学治疗剂是雌激素受体拮抗剂。在不同的实施方案中，所述雌激素受体拮抗剂是他莫昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、阿佐昔芬、雷洛昔芬或氟维司群。在不同的实施方案中，例如当所述患者具有ー个或多个乳房肿瘤时，所述肿瘤对它具有抗性的化学治疗剂是芳香酶抑制剂。在不同的实施方案中，所述芳香酶抑制剂是福美坦、阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑或依西美坦。在不同的实施方案中，所述肿瘤对它具有抗性的化学治疗剂是紫杉醇或多柔比星。在不同的实施方案中，所述癌症治疗剂是辐射治疗，包括外线束放射疗法、立体定位放射疗法、3D适形放射疗法、调节强度的放射疗法、粒子疗法或放射性同位素疗法。在不同的实施方案中，所述患者具有这样的肿瘤BCL2是所述肿瘤的抗性标志物。在另ー个方面，本专利技术提供了一种重新敏化负荷乳腺癌的患者的一个或多个肿瘤 的方法，所述肿瘤据预测是或变成对癌症治疗剂治疗抗性的，所述方法包括抑制所述患者的artemin功能性的步骤。在一个实施方案中，所述肿瘤对癌症治疗剂具有抗性或者据预测将会或变成对癌症治疗剂治疗具有抗性，这是由于在肿瘤内或在患者体内存在升高水平的artemin，包括在来自患者的样品(诸如组织样品、肿瘤活组织检查物或血液或血浆样品)内存在升高水平的 artemin。在一个实施方案中，所述肿瘤对癌症治疗剂具有抗性或者据预测将会或变成对癌症治疗剂具有抗性，这是由于在肿瘤内的高水平的BCL2。在一个实施方案中，所述肿瘤对化学治疗剂治疗是抗性的。在一个实施方案中，建立或预测出针对它的抗性的化学治疗剂是雌激素受体拮抗齐 。在不同的实施方案中，所述雌激素受体拮抗剂是他莫昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、阿佐昔芬、雷洛昔芬或氟维司群。在一个实施方案中，建立或预测出针对它的抗性的化学治疗剂是芳香酶抑制剂。在不同的实施方案中，所述芳香酶抑制剂是福美坦、阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑或依西美坦。在一个实施方案中，建立或预测出针对它的抗性的化学治疗剂是紫杉醇或多柔比星。本专利技术另外提供了ー种治疗负荷乳腺癌的患者的方法，所述患者的肿瘤对癌症治疗剂具有抗性或者据预测将会或变成对癌症治疗剂具有抗性，所述方法包括下述步骤(a)抑制所述患者的artemin功能性；以及(b)以有效地诱导抗肿瘤效应的量来施用癌症治疗剂。在一个实施方案中，步骤(a)会使肿瘤对治疗重新敏化或反转抗性。在不同的实施方案中，所述施用的癌症治疗剂与所述肿瘤对它具有抗性或者据预测将会或变成对它具有抗性的癌症治疗剂相同。在不同的实施方案中，所述施用的癌症治疗剂与所述肿瘤对它具有抗性或者据预测将会或变成对它具有抗性的癌症治疗剂不同。在不同的实施方案中，通过施用artemin功能的拮抗剂来抑制artemin功能性。本专利技术另外提供了ー种治疗负荷乳腺癌的患者的方法，所述患者已经用在所述患者中有效地诱导抗肿瘤效应的量的癌症治疗剂预先治疗，以抑制artemin功能性。在一个实施方案中，所述预先治疗的患者对癌症治疗剂具有抗性或者据预测将会或变成对癌症治疗剂具有抗性。在另ー个方面，本专利技术提供了ー种重新敏化ー个或多个对治疗抗性的乳腺癌细胞的方法，所述方法包括将有效量的artemin功能的拮抗剂施用给所述ー个或多个癌细胞。在一个实施方案中，所述乳腺癌细胞构成在受试者中存在的肿瘤。在一个实施方案中，所述乳腺癌细胞是乳癌细胞。在一个实施方案中，所述乳腺癌细胞构成癌，诸如乳癌，包括在受试者中存在的一种或多种癌。在一个实施方案中,所述癌细胞对ー种或多种治疗剂治疗(包括ー种或多种化学治疗剂)是抗性的。在一个实施方案中，所述癌细胞是顽固性癌细胞。在一个实施方案中，所述方法另外包括给所述癌细胞施用ー种或多种治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂是癌细胞已经形成针对它的抗性的治疗剂。在施用artemin功能的拮抗剂之前、同时或之后，可以施用ー种或多种治疗剂。因此，artemin功能的拮抗剂和ー种或多种化学治疗剂的施用可以是同时的、顺序的或分开的。在另ー个方面，本专利技术提供了ー种抑制ー个或多个乳腺癌细胞的方法，其中所述ー个或多个乳腺癌细胞是治疗抗性的，所述方法包括给所述一个或多个癌细胞施用artemin功能的拮抗剂和治疗剂。在一个实施方案中，所述抑制是生长的抑制，包括锚着非依赖性的生长的抑制。 在另ー个实施方案中，所述抑制是细胞存活的抑制。在一个实施方案中，所述抑制是增殖的抑制。在一个实施方案中，所述抑制是有丝分裂的抑制。在一个实施方案中，所述抑制是细胞周期进展的抑制。在不同的实施方案中，通过减量调节ー个或多个细胞周期进展必需基因，包括细胞周期进展必需基因DDNDl、⑶K2、raC24A、BRCAl、CHEK2和RBl中的ー个或多个，或通过增量调节ー个或多个细胞周期进展抑制基因，抑制细胞周期进展。在一个实施方案中，所述抑制是转移的抑制。在不同的实施方案中，通过减量调节一个或多个促转移基因，包括 MMPl、MMP9、PLAUR、SERPINB5、SERPINE1、Vimentin 和 TGFBl中的ー个或多个，或通过增量调节ー个或多个抗-转移基因，抑制转移。在一个实施方案中，所述抑制是细胞能动性的抑制。在一个实施方案中，所述抑制是细胞凋亡的诱导。在不同的实施方案中，通过减量调节ー个或多个抗细胞凋亡基因，包括抗细胞凋亡基因BCL-2、BCL2L1和TERT中的ー个或多个，或通过增量调节ー个或多个促细胞凋亡基因，包括促细胞凋亡基因BAD、BAX和CASP7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.16 US 61/252,5131.一种完全地或部分地反转负荷乳腺癌的患者对癌症治疗剂的抗性的方法，所述方法包括抑制所述患者的artemin功能性的步骤。2.根据权利要求I所述的方法，其中通过给所述患者施用artemin功能的拮抗剂来抑制artemin功能性。3.根据权利要求2所述的方法,其中所述artemin功能的拮抗剂是反义多核苷酸、RNAi多核苷酸或能够抑制artemin功能性的抗体。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体(mAb)。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述RNAi多核苷酸是siRNA多核苷酸或shRNA多核苷酸。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述siRNA多核苷酸包含SEQIDNO 38的12个或更多个连续核苷酸。7.根据权利要求I至6中任一项所述的方法，其中已经诱导或介导了对它的抗性的癌症治疗剂是化学治疗剂。8.根据权利要求I至7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤对它具有抗性的化学治疗剂是雌激素受体拮抗剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述雌激素受体拮抗剂是他莫昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、阿佐昔芬、雷洛昔芬或氟维司群。10.根据权利要求I至7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤对它具有抗性的化学治疗剂是芳香酶抑制剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂是福美坦、阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑或依西美坦。12.根据权利要求I至7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤对它具有抗性的化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、紫杉烷类、埃博霉素、拓扑异构酶I型抑制剂、拓扑异构酶II型抑制剂、蒽环类抗生素、蒽二酮、抗代谢物包括二氢叶酸还原酶抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、卤代的或核糖核苷酸还原酶抑制剂、硫代嘌呤、胸苷酸合酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、次甲基化剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂、细胞周期非特异性的抗肿瘤剂包括烷基化剂、氮芥、亚硝基脲、链佐星、烷基磺酸盐类、氮丙啶、类烷基化剂、钼试剂、肼、三氮烯、链霉素、光敏化剂、卟啉衍生物、酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性的激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、IMP脱氢酶抑制剂、脂氧合酶抑制齐IJ、PARP抑制剂、受体拮抗剂、类视色素X受体拮抗剂、安吖啶、曲贝替定、类视色素、三氧化二砷、天冬酰胺清除剂、塞来考昔、秋水仙胺、e I e sc I omo I、依沙芦星、依托格鲁和氯尼达明。13.根据权利要求I至7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤对它具有的抗性的化学治疗剂是辐射治疗。14.一种使负荷乳腺癌的患者的肿瘤重新敏化的方法，所述肿瘤对用癌症治疗剂进行治疗具有抗性或者据预测将会或变成对用癌症治疗剂进行治疗具有抗性，所述方法包括抑制所述患者的artemin功能性的步骤。15.根据权利要求14所述的方法，其中由于在所述肿瘤内或在所述患者体内存在升高水平的artemin,包括在来自所述患者的样品内存在升高水平的artemin,所述肿瘤对癌症治疗剂具有抗性或者据预测将会或变成对癌症治疗剂具有抗性。16.一种治疗负荷乳腺癌的患者的方法，所述患者的肿瘤对癌症治疗剂具有抗性或者据预测将会或变成对癌症治疗剂具有抗性，所述方法包括下述步骤 (a)抑制所述患者的artemin功能性；以及 (b)以有效地诱导抗肿瘤效应的量来施用癌症治疗剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(a)使所述肿瘤对治疗重新敏化或反转所述抗性。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中施用的所述癌症治疗剂与所述肿瘤对它具有抗性或者据预测将会或变成对它具有抗性...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·E·罗比埃，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：