本发明专利技术公开了一种式(I)所示单一糖簇及杂合糖簇化合物，其中式(I)化合物中取代基定义详见说明书。此外，还公开了这类化合物的制备方法、药物组合物。该类化合物具有抗粘附、内毒素休克保护作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学
，更具体地说，涉及一类新的单一糖簇和杂合糖簇，及其制备方法和在抗粘附、抗休克药物生物学研究中的用途。
技术介绍
内毒素休克(Endotoxic Shock, ES)是由革兰阴性菌产生的内毒素引起的一种以组织低灌流、低血压及器官功能障碍为主要特征的全身危重综合征。全身血管低反应性、广泛的内皮细胞激活或损伤、弥散性血管内凝血甚至多器官功能障碍是ES的典型病理生理 改变。由于ES的高发病率和高死亡率，引起了人们的广泛关注。内毒素由脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)与蛋白质复合而成。脂多糖为革兰阴性细菌细胞膜表面的主要组成成分，在细菌和外界环境的相互作用中扮演着重要角色。临床上，ES主要由革兰阴性菌感染或肠道细菌移位引起，细菌在大量繁殖代谢的过程中持续裂解，形成大量的细胞外膜碎片，即LPS5LPS向周围组织器官或经血液及淋巴移位，进入脉管系统中的大部分LPS与血衆中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharidebinding protein, LBP)结合，形成LPS-LBP复合物。LPS-LBP又与⑶14分子结合，形成LPS-LBP-CD14 复合物，并通过糖基憐脂酸肌醇(glucosyl phosphatidyl inositol, GPI)锚定于细胞膜上。CD14没有胞浆区内段，所以CD14不能直接向细胞内传递细胞信号。研究发现，LPS细胞膜受体主要是Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)，LPS通过与TLR4结合将LPS的刺激信号向细胞内传导，即激活细胞内各种蛋白质的基因表达系统(MAPK、NF-K B 等)(Palsson-McDermott EM, O Neill LA. Signal transduction by thelipopolysaccharide receptor,Toll-like receptor-4. Immunology,2004,113(2) :153 162)。继而激活了细胞粘附分子、TNF-α、IL_6等炎症因子的转录表达(Andreakos E, SacreSM, Smith C, et al. Distinct pathways of LPS-induced NF-kappaB activation andcytokine production in human myeloid and nonmyeloid cells defined by selectiveutilization of MyD88 andMal/TIRAP. Blood,2004，103(6) :2229 2237)。同时，LPS和TNF-α等细胞因子引起了白细胞，淋巴细胞和内皮细胞的全面活化，导致黏附分子的上调，促使中性粒细胞和单核细胞的黏附和侵润，加重炎症反应(Karima, R. , Matsumoto,S., Higashi, H. , Matsushima, K. The molecular pathoenesis of endotoxic shock andorgan failure. Mol. Med. Today, 1999, (5) :123-132)。这种由血管内外吞卩遼细胞引起的损伤，与其他途径引起的损伤一起，最终将导致多器官功能衰竭。前人的研究已经证实白细胞与内皮细胞间的相互作用在休克的发病机制中占有重要的地位(Spronk, P. E. , Zandstra, D. F, Ince, C. :Bench-to_bedside review sepsisis a disease of the microcirculation. Crit. Care, 2004, (8) :462-468)。在休克的发病过程中，有效循环血量减少而致的微循环障碍是多数休克发生的共同基础。休克持续一段时间，血液流速明显降低，特别是在血流缓慢的微静脉；加上组胺的作用使血管通透性增力口，血浆外渗，血液黏度增高；灌流压下降，可导致白细胞滚动、贴壁、粘附于内皮细胞，嵌塞毛细血管或在微静脉附壁黏着，使血流受阻，毛细血管后阻力增加。这种粘附是透过粘附分子介导的。粘附并激活的白细胞通过释放氧自由基和溶酶体导致血管内皮细胞和其他组织细胞损伤，进一步引起微循环障碍及组织损伤(王万铁，病理生理学，2006)。因此，抑制白细胞与内皮细胞粘附可作为治疗内毒素休克的重要手段。在白细胞和内皮细胞的粘附过程中，由于黏附分子的糖链结构及其配体直接参与黏附分子与其受体的相互作用。因此基于粘附过程的小分子寡糖抑制剂应运而生。其典型代表为唾液酸化路易斯X(sLeX)，SLeX是一种可结合到所有选择素的四糖。这就引起了在SLeX的基础上对选择素抑制剂的研究。目前已报道了很多针对选择素的糖类抑制剂，如包含 sLeX 的寡糖和其他类似物(Kaila, N. , Thomas, B. E Design and synthesis of sialylLewis(x)mimics as E-and P-selectin inhibitors. Med. Res. Rev. 2002,(22) :566-601.)。此类化合物一般合成难度较大，成本较高。另一方面，基于白细胞和内皮细胞表面的另一类重要粘附分子一整合素的糖类抑制剂则未见报道。本专利技术人研究小组的前期研究表明，乳糖簇具有抗粘附活性，其作用靶点为白细胞上的β 2整合素⑶Ilb/⑶18。然而，现有技术中未报道以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、纤维二糖为母体的单一糖簇以及乳糖和甘露糖组合而成的杂合糖簇化合物及其活性。此外，从药物的耐药性、半衰期、口服生物利用度、合成成本及工艺等方面考虑，本领域存在进一步研发全新结构的抗粘附活性化合物的需要。
技术实现思路
本专利技术人经大量的实验制备了以不同糖母体缀合的单一糖簇及杂合糖簇化合物，而且这些化合物具有抗粘附、抗内毒素休克活性，成功地克服了现有技术中存在的不足。本专利技术的目的是提供一种单一糖簇及杂合糖簇化合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述化合物的用途。本专利技术的第四个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。具体地说，本专利技术提供了一种式(I)所示的单一糖簇或杂合糖簇化合物，或其药学上可接受的酸加成盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的单一糖簇或杂合糖簇化合物，或其药学上可接受的酸加成盐2.根据权利要求I所述的单一糖簇或杂合糖簇化合物，其中，式(I)化合物中m为2、4、6、或 8。3.根据权利要求I所述的单一糖簇或杂合糖簇化合物，其中，式(I)化合物中Y为下列基团4.根据权利要求I所述的单一糖簇或杂合糖簇化合物，选自下列化合物(N- {2-[I，3- 二 -O- 二 - (0- @ -D-吡喃葡萄糖基)丙基]} -2-氨基-戊二酰胺；(N- {2-[I，3- 二 -0- 二 - (0- @ -D-吡喃半乳糖基)丙基]} -2-氨基-戊二酰胺； (N-{2-[I，3-二-0-二-丙基]I ~2~氨基-戍二酰胺； (N- {2- [I- (0- P -D-吡喃半乳糖基-(I — 4) - P ...
【专利技术属性】
技术研发人员：李庆，李中军，尹昭军，赵智辉，孟祥豹，李树春，娄清华，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。