三环吡唑胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为Pi3k抑制剂的通式(I*)所示的化合物，它们可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化症以及其他疾病如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式⑴及相关结构式所示的化合物，它们作为药物的用途以及它们在治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、多发性硬化症以及其它疾病如癌症中的用途。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、葡萄糖转运、神经轴突生长、膜皱缩、过氧化物产生、肌动蛋白重组织和趋化中具有重要的信号转导作用(Cantley, 2000, Science,296,1655-1657)。 术语PI3K指哺乳动物的一个由8个已鉴定的PI3Ks组成的脂激酶家族，根据它们的结构和底物特异性可分为三个亚家族。第I类PI3K包括两个亚类IA类和IB类。IA类包含一个85KDa (千道尔顿)的调节单元(负责Src同源结构域2 (SH2)与其它蛋白磷酸酪氨酸残基相互作用的蛋白质之间相互作用)和一个IlOkDa的催化亚基，该催化亚基在络氨酸激酶下游产生第二信使信号，从而控制细胞代谢、生长、增殖、分化、运动和存活。此类存在三种催化形式(PlOO α、Ρ110 β、Ρ110 δ )和五种调节同工型(ρ85 α、ρ85 β、ρ55 Y、ρ55 α 和 ρ50 α ) 0IB类由G蛋白异二聚体的G蛋白β Y亚基激活。IB类唯一的特征性成员是ΡΙ3ΚΥ (由pllO Y催化亚基与IOl-KDa的调节蛋白plOl复合组成)。IA类ΡΙ3Κ包括α、β和δ同工型，约170KDa，以C末端存在C2结构域为特征。III类PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特异性激酶_3。进化上保守的同工型PllOa和β表达广泛，而δ和Υ较特异性表达于造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞内(Vanhaesebroeck et al. , 2001, Annu. Rev.Biochem.，70，535-602)。它们的表达以可诱导方式受到调节，取决于细胞类型、组织类型、刺激因素和疾病状态。PI3K是参与磷脂信号转导的酶，在对各种胞外信号，例如生长因子、有丝分裂原、整合素(细胞之间相互反应)、激素、细胞因子、病毒和神经递质的应答中被激活；也受到其它信号转导分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的细胞内交叉调节(即交叉对话，此种初始信号可激活几个平行通路，在第二步中通过细胞内信号转导将信号传递给PI3Ks)。磷酸肌醇(PtdIns)是组成真核细胞内肌醇脂的基础结构块，含有通过磷酸基团与甘油二酯相连的D-肌原-肌醇-I-磷酸酯(InslP)。PtdIns的头部肌醇有五个自由羟基，发现其中三个以不同组合在细胞内被磷酸化。PtdIns及其磷酸化产物统称为肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已证明真核细胞中存在八种PI (Vanhaesebroeck et al,2001,同上)。所有PI都存在于细胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。在体外，PI3K可使三种不同底物磷酸肌醇(PtdIns)、磷酸肌醇_4_磷酸酯(PI (4)P)和磷酸肌醇_4，5-二磷酸酯(PI (4，5)P2)中肌醇环的3羟基磷酸化，分别产生三种脂产物，即磷酸肌醇-3-单磷酸酯(PI (3) P)、磷脂酰-3，4-二磷酸酯(PI (3，4) P2)和磷脂酰-3，4，5-三磷酸酯(PI (3，4，5) P3)。I类PI3K酶的优选底物是PI(4，5)P2。II类PIK对底物PtdIns的偏爱强于底物PI (4) P和PI (4, 5) P20 III类PI3K在体内只能利用PtdIns作为底物，可能负责产生细胞内大多数的 PI (3)P(Vanhaesebroec et al,2001,同上)。磷酸肌醇细胞内信号转导通路开始于信号转导分子(细胞外配体、刺激因子、受体二聚化、异源受体(如酪氨酸激酶受体)引起的转录激活)与整合在细质膜中的G蛋白偶联跨膜受体结合，而导致激活PI3Ks。PI3K 一旦被激活，能将膜磷脂PI (4，5)P2转变成PI (3，4，5)P3,进而可通过5’ -磷酸肌醇特异性磷酸酶进一步转变成磷酸肌醇的另一种磷酸化形式，因此PI3K的酶活性可直接或间接导致产生两种亚型的3’ -磷酸肌醇，它们起胞内信号转导的第二信使作用(Toker et al,2002, Cell Mol Life Sci.59 (5)761-79)。 PtdIns的磷酸化产物作为第二信使参与了各种信号转导通路，包括那些对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化、入侵、细胞骨架重构、细胞变形、囊泡运输和代谢途径所必须的通路，在其中发挥作用(Stein，2000，Mol.MedToday 6(9)347-57)。趋化现象指细胞沿着化学诱导剂浓度梯度方向移动。化学诱导剂也称为趋化因子，参与了许多重要的疾病，如炎症/自身免疫疾病、神经退变、新血管生成、入侵/转移和伤口愈合(Wyman et al. , 2000, Immunol Today21 (6)260-4 和 Gerard et al·，2001，Nat Immunol. 2(2)108-15)。因此，认为PI3激酶的活化参与了许多细胞应答反应，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker et al. ,1995, Current Biology,5, 577-99 ；Yao et al. ,1995, Science,267，2003-05)。近年来的生物化学研究表明，I类PI3Ks (如IB类PI3K Y同工型)是双特异性激酶，即它们显示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因为它们能诱导其它蛋白磷酸化作为底物，包括作为细胞内调节机制的自身磷酸化。PI3Ks似乎参与了白细胞活化的许多方面。已证明p85相关的PI3激酶活性在生理上与抗原应答反应中T细胞活化至关重要的协同刺激因子⑶28的胞质结构域相关。这些作用与提高包括白介素-2 ( 一种重要的T细胞生长因子)在内的许多基因的转录增强相关(Fraser et al. ,1991, Science, 251，313-16)。CD28 突变后不再与 PI3 激酶相互作用，将导致不能诱导IL-2产生，提示PI3激酶在T细胞活化中具有重要作用。在细胞活动中PI3K起着重要作用，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架重组织、心肌细胞生长、胰岛素对糖原合酶的激活、肿瘤坏死因子α介导的嗜中性粒细胞引发、过氧化物的产生、以及白细胞迁移和粘于附内皮细胞。近年来,报导了 ΡΙ3ΚΥ可通过各种G(i)蛋白偶联受体转达炎症信号(Laffargueet al. ,2002, Immunity 16(3)441-51)和例如在肥大细胞功能、激活白细胞、免疫应答包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体，整联蛋白、凝聚因子、生长因子，病毒或激素中起着关键作用(Lawlor et al.，2001，J. Cell. Sci.，114 (Pt 16)2903-10)。两种化合物，LY294002和沃特曼宁(wortmannin)(参看下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这两种化合物是PI3K的非特异性抑制剂，因为它们不能区分I类PI3激酶的四个成员。沃特曼宁对各种I类PI3-激酶的IC5tl为I-IOnM ;LY294002对任何一种I类PI3-激酶的 IC5tl 约为 15-20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.13 EP 09175933.2;2009.11.17 US 61/261,8541.通式(Γ)所示的化合物2.如权利要求I所述的通式(Γ)化合物，其中通式(Γ)中的如下部分3.如权利要求I或2所述的通式(Γ)化合物，其中R2选自H，支链或直链C1-C6-烷基，或以下其中一个基团4.如权利要求I所述的通式(Γ)化合物，其中所述化合物以如下通式(I)表示5.如权利要求I所述的通式(Γ)化合物，选自以下组内的化合物6.通式(Γ)所示的化合物7.如权利要求中I所述的通式(Γ)化合物，用于预防和/或治疗与磷酸肌醇3-激酶异常相关的疾病。8.如权利要求中7所述的化合物，其中所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症、或多发性硬化症及相关疾病。9.如权利要求中8所述的化合物，其中所述自身免疫性疾病选自以下组内哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髄炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、杭-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·盖拉德，I·让克劳德埃特，V·波梅尔，E·赛比勒，S·杰亚普拉卡什纳拉亚南，M·穆泽雷林，
申请(专利权)人：默克雪兰诺有限公司，
类型：发明
国别省市：