【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗HSF1相关疾病的有机组合物专利技术背景 HSFl是热激应答(其中多个基因应答于温度增加和其它应激而被诱导)的主要调节物。在人和其它脊椎动物中，于非休克(non-shock)温度下,HSFl组成性产生,但是无活性并且被蛋白HSP90结合。在升高的温度下，HSFl被HSP90释放，从细胞质移动到细胞核，并三聚化。该活性HSFl结合DNA中的热激元件(HSE)并活化由RNA聚合酶II对热激基因的转录。HSE具有三个NGAAN重复的共有序列，并且存在于HSP90、HSP70和HSP27基因的启动子区域中。在热激应答休止期间，HSFl被促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和糖原合酶激酶3(GSK3)磷酸化，并且回到无活性状态。HSFl的生物化学情况被描述于Chu等人，1996J. Biol. Chem. 271 :30847-30857 ；Huang 等人，1997J. Biol. Chem. 272 :26009-26016 和Morimoto 等人，1998Nat. Biotech. 16 :833-838 等等中。HSFl与另外的因子相互作用。HSFl与DNA修复所涉及的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)结合。HSFl是促分裂原活化蛋白激酶的靶，并且其活性在RNA信号级联放大有活性时被下调。人中另外的热激因子蛋白包括HSF2、HSF3和HSF4。HSF1、HSF2和HSF3是热激基因表达的正调节物，而HSF4是负调节物。HSF1、HSF2和HSF4在对其它热激蛋白的转录控制中具有作用。多种HSF蛋白共享大约40%的序列同一性。HSFl已被牵连于若干种疾...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.18 US 61/288,1371.包含RNAi活性剂的组合物，所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述反义链包含至少15个连续核苷酸，所述至少15个连续核苷酸与表I或表2或表3或表3A或表8或表9A或表9B中提供的针对HSFl的RNAi活性剂的反义链有0、1、2或3个核苷酸不同。2.权利要求I的组合物，其中所述组合物还包含针对HSFl的第二RNAi活性剤。3.权利要求I的组合物，其中所述反义链长度为大约30个核苷酸或更少核苷酸。4.权利要求I的组合物，其中所述正义链和所述反义链形成长度为大约15至大约30个核苷酸对的双链体区域。5.权利要求I的组合物，其中所述反义链和所述正义链长度均为大约19至大约23个核苷酸。6.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含导致所述RNAi活性剂在生物样品或环境中具有増加的稳定性的修饰。7.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含修饰的糖主链或2’-修饰的核苷酸，所述修饰的糖主链包括硫代磷酸键。8.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含至少ー个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua_3’)二核苷酸,其中所述尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少ー个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中所述5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少ー个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中所述5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；或至少ー个5’ -尿苷-尿苷_3’ (5，-uu-3’ ) 二核苷酸，其中所述5’ -尿苷是2’ -修饰的核苷酸。9.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含选自下组的2’-修饰，所述组由21 _脱氧、2' _脱氧_2，-氣代、2，-O-甲基、2' _0-甲氧基こ基(2' -O-MOE) >21 _0-氣基丙基(2' -0-AP)、2' -O-ニ甲基氨基こ基(2' -0-DMA0E),2/ -O-ニ甲基氨基丙基(2' -0-DMAP)、2' -O-ニ甲基氨基こ氧基こ基⑵-O-DMAEOE)和2' -O-N-甲基こ酰氨基(2' _0_ΝΜΑ)构成。10.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含平端。11.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含具有I至4个未配对核苷酸的突出端。12.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂包含位于所述RNAi活性剂反义链3’ -端的突出端。13.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂与ー种或多种诊断性化合物、报道基团、交联剂、核酸酶抗性赋予部分、天然或非常见核苷碱基、亲脂性分子、胆固醇、脂类、凝集素、类固醇、山楂醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、萨洒皂苷配基、无羁萜、无羁萜-3 β -醇-衍生的石胆酸、维生素、碳水化合物、右旋糖酐、普鲁兰多糖、壳多糖、壳聚糖、合成碳水化合物、低聚乳酸15体、天然聚合物、低分子量或中等分子量聚合物、菊粉、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合活性齐U、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、聚胺、肽模拟物和/或转铁蛋白连接。14.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂能在WI-38和/或HeLa细胞中体外将HSFl的表达抑制至少大约60%。15.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂能在WI-38和/或HeLa细胞中体外将HSFl的表达抑制至少大约70%。16.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂能在WI-38和/或HeLa细胞中体外将HSFl的表达抑制至少大约80%。17.权利要求I的组合物，其中所述RNAi活性剂能在WI-38和/或HeLa细胞中体外将HSFl的表达抑制至少大约90%。18.权利要求I的组合物，其中所述RNAi具有不超过大约O.InM的EC50。19.权利要求I的组合物，其中所述RNAi具有不超过大约O.OlnM的EC50。20.权利要求I的组合物，其中所述RNAi具有不超过大约O.OOlnM的EC50。21.包含RNAi活性剂的组合物，所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述正义链和反义链包含分别与表I或表2或表3或表3A或表8或表9A或表9B中提供的针对HSFl的RNAi活性剂的正义链和反义链有0、1、2或3个核苷酸不同的至少15个连续核苷酸。22.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含针对HSFl的第二RNAi活性剤。23.权利要求21的组合物，其中所述反义链长度为30个核苷酸或更少核苷酸。24.权利要求21的组合物，其中所述正义链和所述反义链形成长度为15至30个核苷酸对的双链体区域。25.权利要求21的组合物，其中所述反义链和所述正义链长度均为19至23个核苷酸。26.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含导致所述RNAi活性剂在生物样品或环境中具有増加的稳定性的修饰。27.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含修饰的糖主链或2’-修饰的核苷酸，所述修饰的糖主链包括硫代磷酸键。28.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含至少ー个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua_3’)二核苷酸,其中所述尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少ー个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中所述5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少ー个5’-胞苷-腺嘌呤_3’ (5，-ca-3’) 二核苷酸，其中所述5’ -胞苷是2’ -修饰的核苷酸；或至少ー个5’ -尿苷-尿苷_3’ (5，-uu-3’ ) 二核苷酸，其中所述5’ -尿苷是2’ -修饰的核苷酸。29.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含选自下组的2’-修饰，所述组由21 _脱氧、2' _脱氧_2’-氣代、2’-O-甲基、2' _0-甲氧基こ基(2' -O-MOE) >21 _0-氣基丙基(2' -0-AP)、2' -O-ニ甲基氨基こ基(2' -0-DMA0E),2/ -O-ニ甲基氨基丙基(2' -0-DMAP)、2' -O-ニ甲基氨基こ氧基こ基⑵-O-DMAEOE)和2' -O-N-甲基こ酰氨基(2' _0_ΝΜΑ)构成。30.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含平端。31.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含具有I至4个未配对核苷酸的突出端。32.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂包含位于所述RNAi活性剂反义链3’ -端的突出端。33.权利要求21的组合物，其中所述RNAi活性剂与ー种或多种诊断性化合物、报道基团、交联剂、核酸酶抗性赋予部分、天然或非常见核苷碱基、亲脂性分子、胆固醇、脂类...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·欣克尔，S·库奇曼奇，S·米尔斯坦，M·瓦尔穆特，W·周，P·朱，T·S·齐默曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。