作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物制造技术

本公开提供式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍及神经变性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及式I (包括la、lb、Ic或Id)的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α 7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍(affective disorder)及神经变性病症(neurodegenerative disorder)。
技术介绍
精神分裂症(schizophrenia)为严重精神病症，其影响约1%的人口。其进行性病程对精神及社交功能造成重大损伤且经常导致出现其它病理。经常出现家族性易感性，认为遗传及环境因素二者均很重要。据估计，仅在美国，该疾病每年的直接及间接费用即为数百亿美元。精神分裂症患者的自杀风险增加(约10%终生风险)。其所有原因死亡率增加2. 5倍，从而使预期寿命降低20%。疾病的发作可引发一系列不健康的生活方式因素及行为，从而提高出现各种病症的风险并由此提高死亡风险。精神分裂症最常在青春期末期或成人期早期发作，且可在整个生命中复发。该疾病的特征在于三个独特的症状域的表现阳性、阴性及认知。精神病或阳性症状包括妄想、幻觉、思维障碍及偏执狂。阴性症状包括负性情感、社交退缩及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.28 US 61/255,782;2010.10.19 US 12/907,1221.式I的化合物，或其立体异构体或其药用盐，2.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基)异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨甲酰基)(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡唳基、(氣)(甲基)卩比唳基、_■氣卩比唳基、氣卩比唳基、氛基卩比唳基、(氛基)(甲基)卩比唳基、(氰1基)(~■甲基)批淀基、甲氧基批淀基、(甲基批略烧基)批淀基、苯基批淀基、甲氧基批啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、批咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、批嚷基、漠批嚷基、(漠)(甲氧基)批嚷基、氣批嚷基、甲基批嚷基、_■甲基批嚷基、丁基批嚷基、氰1基批嚷基、甲氧基批嚷基、异丙氧基批嚷基、二氣甲基批嚷基及苯基批嚷基及~■甲基三嗪基。3.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、喷哚酮基、喷唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)口引唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5，6- 二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4，3-d]嘧啶基、6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基及7，8- 二氢喹唑啉_5(6H)_酮基。4.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。5.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e] [1,2,4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。6.权利要求I的立体异构体或其药用盐，其具有式Ic；7.权利要求I的立体异构体或其药用盐，其具有式Id；8.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。9.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e][I, 2，4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。10.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、异喹啉基及苯并噁唑基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代(^_4烷基、C3_7环烧基、Cu齒代烧基、C^4烧氧基、Cu齒代烧氧基、C3_7环烧氧基、齒素、轻基、氛基、nr2r3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、CV4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基经0至2个独立选自下述的取代基取代1 素、Cj_4烧基、CV4烧氧基、Cu齒代烧基、C^4齒代烧氧基及NR2R3。11.权利要求I的化合物或其药用盐，其选自(3R*，4S*)...

【专利技术属性】
技术研发人员：IM麦克唐纳，RA梅特，JH库克二世，D金，RE奥尔森，王能辉，CI伊瓦格伍，FC祖希，MD希尔，方海权，JE马科，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：