抗体配制剂制造技术

本发明专利技术涉及针对表皮生长因子受体(EGFR)的抗体的药物配制剂、所述配制剂的制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体配制剂本专利技术涉及针对表皮生长因子受体的抗体(抗EGFR抗体)的药物配制剂、用于制备所述配制剂的方法和配制剂的用途。在第一方面，本专利技术涉及一种药物配制剂，其包含I 至 200mg/ml IgG 类抗 EGFR 抗体；I 至 IOOmM 缓冲剂；0. 001 至 l%(w/v)表面活性剂；I至500mM至少一种稳定剂；pH 范围为 4.0 至 7. O。 依照本专利技术的配制剂可以以液体形式、冻干形式或以自冻干形式重建的液体形式提供。除非下文中另有定义，在本文中如本领域中一般使用的那样使用术语。如本文中所使用的，术语“IgG类抗EGFR抗体”包括靶向人表皮生长因子受体(EGFR)(又称为 HER-I 或 ErbB-I (Ullrich 等，Nature 309, 418-425 (1984) ; SwissProt 登录号 #P00533 ; 二级登录号:000688, 000732、P06268、Q14225、Q68GS5、Q92795、Q9BZS2、Q9GZX1、Q9H2C9、Q9H3C9、Q9UMD7、Q9UMD8、Q9UMG5 )，及其天然存在的同等型和变体的免疫球蛋白G(IgG)类免疫球蛋白的抗体。可用于依照本专利技术的配制剂的例示性IgG类抗EGFR抗体包括西妥昔单抗(cetuximab)/IMC-C225 (ErbitUX ,其记载于 Goldstein 等,Clin Cancer ResI, 1311-1318 (1995))、帕尼单抗(panitumumab)/ABX-EGF (Vectibix ，其记载于 Yang等，Cancer Res 59， 1236-1243(1999)，Yang 等，Critical Reviews in Oncology/Hematology 38, 17-23 (2001))、尼妥珠单抗(nimotuzumab) /h_R3 (TheraCim ，其记载于 Mateo 等,Immunotechnology 3，71-81 (1997);Crombet-Ramos 等,Int J Cancer101,567-575(2002),Boland 和 Bebb, Expert Opin Biol Ther 9,1199-1206(2009))、马妥珠单抗(matuzumab)/EMD 72000 (其记载于 Bier 等，Cancer Immunol Immunother46, 167-173 (1998), Kim, Curr Opin Mol Ther 6,96-103(2004))、和扎鲁木单抗(zalutumumab) /2F8 (其记载于 Bleeker 等，J TmmunoI 173, 4699-4707 (2004), Lammertsvan Bueren, PNAS105, 6109-6114(2008))。可用于依照本专利技术的配制剂的优选的IgG类抗EGFR抗体记载于W02006/082515和TO 2008/017963，通过提及而将其全部内容收入本文，并且包括如下的抗体，其特征在于它们是具有大鼠单克隆抗体ICR62的结合特异性的嵌合抗体，且它们的效应器功能通过改变的糖基化得到增强。优选抗体的特征在于它们包含大鼠ICR62抗体的至少一个(S卩，1、2、3、4、5、或6个)互补决定区(OTR)，或至少含有所述⑶R的特异性决定残基，且包含自异源多肽衍生的序列的其变体或截短形式。“特异性决定残基”意指那些直接涉及与抗原相互作用的残基。具体地，优选的抗体包含(a)选自下组的重链CDRl序列SEQ ID NO: I、SEQ ID NO:2, SEQID NO:3,SEQ IDNO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID N0:6、SEQ ID NO:7,SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、和 SEQ ID NO: 13 ； (b)选自下组的重链 CDR2序列SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ IDNO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、和 SEQ ID NO:30 ;和(c)重链⑶R3序列SEQ ID NO: 31。优选的抗体进一步包含(a)选自下组的轻链⑶Rl序列SEQ ID NO: 32 和 SEQ ID NO: 33 ； (b)轻链 CDR2 序列 SEQ ID NO: 34 ;和(c)轻链 CDR3 序列 SEQ ID NO:35。更优选的抗体的特征在于它们包含大鼠ICR62抗体的至少三个⑶R，或至少含有 所述CDR的特异性决定残基的其变体或截短形式。更优选的抗体包含a)在重链可变域中如SEQ ID NO: I所示的CDR1、如SEQ ID NO: 16所示的CDR2、和如SEQ ID NO:31所示的CDR3，和b)在轻链可变域中如SEQ ID NO:33所示的CDRlJn SEQ ID NO:34所示的CDR2、和如SEQ ID N0:35所示的CDR3。其它优选的抗体包含依照SEQ ID N0:36的大鼠ICR62抗体重链可变域，或其变体；和非鼠多肽。此外，优选的抗体可以包含依照SEQ ID NO:37的大鼠ICR62抗体轻链可变域，或其变体；和非鼠多肽。更优选的抗体包含SEQ ID NO:38的重链可变域和SEQ ID NO:39的轻链可变域。优选的抗体是灵长类化的(primatized)或更优选的是人源化抗体。“人源化”抗体指包含来自非人高变区(HVR)的氨基酸残基和来自人框架区(FR)的氨基酸残基的嵌合抗体。人源化抗体基本上通常包含两个可变域，其中所有或基本上所有HVR (例如，互补决定区(⑶R))对应于非人抗体的那些HVR，且所有或基本上所有FR对应于人抗体的那些FR。任选地，人源化抗体可以至少包含自人抗体衍生的抗体恒定区的一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式”指已经经历人源化的抗体。人源化可以通过本领域中已知的多种方法来实现，所述方法包括但不限于(a)将整个非人可变域嫁接至人恒定区上以生成嵌合抗体，(b)在保留或不保留至关重要的框架残基(例如，那些对于保留良好的抗原结合亲和力或抗体功能重要的残基)的情况中仅将非人(例如供体抗体)CDR嫁接至人(例如接受体抗体)框架和恒定区上，(c)仅将非人特异性决定区(SDR或CDR;对于抗体-抗原相互作用至关重要的残基)嫁接至人框架和恒定区上，或者(d)移植整个非人可变域，但是通过替换表面残基来用人样部分“掩盖”它们。优选地，可用于依照本专利技术的配制剂的抗体包含人Fe区。更优选地，人重链恒定区是Ig Y-UnSEQ ID N0:40中所列的，S卩，抗体是人IgGl亚类的。优选的抗体已经被糖工程化改造成在Fe区中具有改变的寡糖结构。具体地，与非糖工程化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.29 EP 09180840.21.一种药物配制剂，其包含 I至 200mg/ml IgG 类抗 EGFR 抗体; I至IOOmM缓冲剂； O.001至l%(w/v)表面活性剂； I至500mM至少一种稳定剂， pH范围为4. O至7. O。2.依照权利要求I的配制剂，其中所述IgG类抗EGFR抗体浓度范围为I至100mg/ml。3.依照权利要求I或2的配制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲液或こ酸盐缓冲液。4.依照权利要求I至3中任ー项的配制剂，其中所述缓冲剂的浓度为10至50mM。5.依照权利要求I至4中任ー项的配制剂，其中所述缓冲剂提供5.O至6. O的pH。6.依照权利要求I至5中任ー项的配制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酷。7.依照权利要求I至6中任ー项的配制剂，其中所述表面活性剂的浓度为O.01至O.l%(w/v) ο8.依照权利要求I至7中任ー项的配制剂，其中至少ー种稳定剂选自下组盐、糖类、和氨基酸。9.依照权利要求I至8中任ー项的配制剂，其中所述至少ー种稳定剂的浓度为120至.300mM。10.依照权利要求I至9中任ー项的配制剂，其包含选自盐、糖和氨基酸的组的第一稳定剂和作为第二稳定剂的甲硫氨酸。11.依照权利要求10的配制剂，其中所述第一稳定剂的浓度为120至300mM，且所述第ニ稳定剂甲硫氨酸的浓度为5至25mM。12.依照权利要求I至11中任ー项的配制剂，其包含 . 10 至 50mg/ml IgG 类抗 EGFR 抗体； .15至30mM缓冲剂，其选自L-组氨酸和こ酸钠； O.02至O. 05%(w/v)表面活性剂，其选自聚山梨酯20和聚山梨酯80 ； .120至300mM至少ー种稳定剂，其选自海藻糖ニ水合物、蔗糖、盐酸精氨酸和氯化钠； 任选地，5至25mM甲硫氨酸作为第二稳定剂； pH 为 5. 5±0· 3。13.依照权利要求I至12中任ー项的配制剂，其包含 .10至50mg/ml IgG类抗EGFR抗体、20mM L-组氨酸、240mM海藻糖ニ水合物、O. 02至O.03%(w/v)聚山梨酯 80，pH 5. 5 ； 或 .10至50mg/m...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿德勒，U格劳肖普夫，HC马勒，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：