用于鉴定、评估、预防和治疗前列腺癌的基因、组合物、试剂盒和方法技术

本发明专利技术涉及新发现的与前列腺癌包括恶变前状况有关的核酸分子和蛋白质。提供了用于检测、表征、预防和治疗人类前列腺癌的组合物、试剂盒和方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的领域为前列腺癌，包括前列腺癌的诊断、表征、处理和治疗。
技术介绍
在美国以及实际上在世界范围内报告的增加的癌症病例数都备受关注。当前对于特定类型的癌症仅有少数几种治疗方法有效，并且无法提供绝对成功的保证。为使疗效最好，这些治疗方法不仅需要对恶性肿瘤早期检测，还需要对恶性肿瘤的严重程度进行可靠的评估。前列腺癌(PCA)是在美国男性中最常被诊断出的癌症，并且是排第二位的男性癌症死亡原因(Karp等人，1996，Cancer Res. 56 :5547-5556)。男性中该器官对癌症的急性易感性尚未被认识。斯基恩腺是女性中与男性前列腺相对应的组织，但不是观察到明显致瘤性转化的部位。前列腺癌所表现出的一种不同寻常的挑战是大多数前列腺肿瘤不是危及生命的疾病。尸检调查表明多达1100万美国男性患有前列腺癌(Dhom，1983，J. Cancer Res. Clin.Oncol.，106 :210-218)。这些数字与前列腺癌的临床观察结果一致，即通常表现为缓慢和延迟的进展过程。这样的疾病进展导致相对较少的前列腺肿瘤在患者的生命期间发展为临床上关注的病例。如果一旦用有效的方法检测到，癌症就似乎已经是分化良好、局灶且器官限制的，治疗通常不能延长老年患者的预期寿命。不幸的是，自然进展的前列腺癌在利用有效方法临床检测到时通常已经转移。患转移性前列腺癌的个体的存活率极低。在这两个极端之间是在生命期间将会转移但是尚未转移的前列腺肿瘤患者。对于这些患者，手术切除前列腺是可治愈的，并且延长预期寿命。因此，准确地确定新诊断的患者属于哪一类对于确定最佳治疗和患者的存活是关键性的。当前医生至少可以使用一种早期的非侵入性试验来检测无症状的疾病。使用标准的基于抗体的检测试剂盒可以相对容易地检测血样中前列腺特异性抗原(PSA)的存在。患者血清中存在异常高水平的该抗原表明前列腺疾病的可能性，可能是癌症、良性前列腺增生(BPH)或前列腺炎。在大多数病例中，PSA升高是由于BPH或前列腺炎而不是由于癌症。 尽管已经利用临床和病理学分期和组织学分级系统(例如Gleason' s)根据肿瘤分化程度或腺型类型来指示患者组的预后(Carter和Coffey, In :J. P. Karr和H. Yamanak(eds.), Prostate Cancer The Second Tokyo Symposium,pp. 19-27,New York Elsevier, 1989. ；Diamond 等人，J. Urol.，128 :729-734,1982)，但是这些系统不能充分地预测癌症的进展速度。尽管已经建议使用原发损伤的组织切片的“核圆度”的计算机系统图像分析来作为处置患者个体的辅助手段(Diamond等人，1982，J. Urol. , 128 :729-734)，但是该方法在研究疾病进展中应用有限。使用流式细胞术和FISH分析DNA含量/倍性已经证明可用于预测前列腺癌的侵占性(Pearsons 等人，1993, J. Urol.，150 120-125 ；Macoska 等人，1994, Cancer Res. ,54 3824-3830 ；Visakorpi 等人，1994, Am. J. Pathol.，145 1-7 ；Takahashi 等人，1994, CancerRes. ,54 :3574-3579 ；Alcaraz 等人，Cancer Res. ,55 :3998-4002,1994)，但是这些方法昂贵、费时，并且后一种方法需要构建着丝粒特异性探针进行分析。还存在已经报道其表达与前列腺癌有关的特异性核基质蛋白。但是，这些蛋白标志物显然不能区别BPH和前列腺癌(Partin等人，1993，Cancer Res. ,53 :744-746)。遗憾的是，不能区别良性和恶性前列腺肿瘤的标志物没有价值。 因此，提供用于诊断、分期、预后、监测和治疗前列腺癌的方法和试剂是有益的。
技术实现思路
本专利技术涉及癌症标志物(下文称为“标志物”或“本专利技术的标志物”)，它们在表I中列出。本专利技术提供这些标志物编码的或相对应的核酸和蛋白质(下文分别称为“标志物核酸”和“标志物蛋白”)。本专利技术还提供与这些标志物蛋白和/或标志物蛋白的片段特异性结合的抗体、抗体衍生物和抗体片段。本专利技术还涉及用于诊断、分期、预后、监测和治疗前列腺癌的各种方法、试剂和试剂盒。在一个实施方案中，本专利技术提供一种评估患者是否患有前列腺癌或者其发展为前列腺癌的危险是否高于正常的诊断方法，包括比较患者样品中至少一种本专利技术标志物的表达水平和对照，如未患前列腺癌者样品中所述标志物的正常表达水平。患者样品中所述标志物的表达水平显著提高指示所述患者患有前列腺癌或具有发展前列腺癌的危险。在另一个实施方案中，本专利技术提供了评估患者是否患有前列腺癌或是否可能发展为前列腺癌的诊断方法，包括比较患者样品中至少一种本专利技术标志物的表达水平和患有良性前列腺增生或无前列腺肿瘤的对照受试者样品中该标志物的表达水平。标志物的表达水平升高可指示前列腺癌。因此，本专利技术的方法可以用于鉴定发展前列腺癌的危险升高的患者(如具有前列腺癌家族史的患者、被鉴定为具有突变的癌基因的患者)。该方法也是用于评估患者是否患有前列腺癌或是否可能发展前列腺癌的有用的诊断方法.本专利技术的方法也可以用于预测前列腺癌的特定分期，以及评估癌症是否转移(如转移到淋巴结)。此外，本专利技术的方法也可以用于预测前列腺癌患者或经受根除前列腺癌治疗的患者的临床结果。此外，本专利技术的方法也用于评估前列腺癌患者的治疗效果(如化疗效果)。另外，本专利技术的方法也可用于评估物质的与前列腺相关的致癌性。根据本专利技术，选择标志物，使得本专利技术方法的阳性预测值为至少约10%，优选约25%，更优选约50%以及最优选约90%。本专利技术的以下实施方案也是优选的，其中与正常非前列腺癌患者相比，在至少约15%的前列腺癌患者(包括，例如Tl期前列腺癌患者，T2期前列腺癌患者，T3期前列腺癌患者，T4期前列腺癌患者，N期前列腺癌患者，M期前列腺癌患者，以及任何其它类型的与前列腺相关的癌、恶性肿瘤和转化)中所述标志物过量表达至少5倍。本专利技术进一步提供了用于评估患者是否患有已经转移的或可能转移的前列腺癌的诊断方法，该方法包括比较患者样品中至少一种表I所列的标志物的表达水平和患有非转移前列腺肿瘤或无前列腺肿瘤的对照受试者样品中所述标志物的表达水平。与对照受试者样品中的水平相比，患者样品中的表达水平明显较高表明前列腺癌已经转移或可能转移。本专利技术还提供了用于预测前列腺癌患者的临床结果的方法，包括比较患者样品中至少一种表I所列的标志物的表达水平和具有良好临床结果的对照受试者(如具有大于5年的无病存活水平的以前的前列腺癌患者)样品中所述标志物的表达水平。与对照受试者样品中的表达水平相比，患者样品中的表达水平明显较高表明患者具有不良的结果(如小于三年的无病存活)。 本专利技术也提供用于评估一种疗法抑制患者前列腺癌的疗效的方法。该方法包括将对患者提供至少一部分治疗之前从患者中获得的第一样品中至少一种本专利技术标志物的表达与实施该部分治疗后从患者中获得的第二样品中该标志物的表达进行比较。该标志物在第二样品中的表达水平显著低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2004.08.13 US 60/601,4131.一种评估患者是否患有前列腺癌的方法，该方法包括 a)测定患者样品中一种标志物的表达水平，其中该标志物选自表I中所列的标志物； b)测定对照样品中该标志物的表达水平； c)比较患者样品中与对照样品中该标志物的表达水平；和 d)当患者样品中与对照样品中该标志物的表达水平的显著差异指示该患者患有乳腺癌时，确定该患者患有前列腺癌，如此评估患者是否患有前列腺癌。2.权利要求I的方法，其中对照样品的表达水平通过选自下组的方法来确定 a)由来自非癌患者的前列腺细胞测定的水平； b)由来自良性前列腺增生或无前列腺肿瘤受试者的前列腺细胞测定的水平；和 c)使用具有良性前列腺增生或无前列腺肿瘤的受试者群的平均表达水平预先确定的水平。3.权利要求I的方法，其中所述标志物对应于一种分泌的蛋白质。4.权利要求I的方法，其中所述标志物包含转录的多核苷酸或其部分。5.权利要求I的方法，其中所述样品包括选自下组的样品 a)从患者获得的细胞；和 b)选自血液、淋巴、尿、前列腺液和精液的液体。6.权利要求3的方法，其中所述标志物蛋白质的存在用特异性结合该蛋白质的试剂来检测。7.权利要求6的方法，其中所述试剂选自抗体、抗体衍生物和抗体片段。8.权利要求4的方法，其中通过检测样品中对应于核酸标志物的转录多核苷酸或其部分的存在来评估样品中标志物的表达水平。9.权利要求8的方法，其中检测转录的多核苷酸包括扩增所述转录的多核苷酸。10.权利要求8的方法，其中通过检测样品中一种转录的多核苷酸的存在来评估样品中标志物的表达水平，该转录的多核苷酸在严格杂交条件下与一种核酸标志物或者其一部分退火。11.权利要求I的方法，其中样品中所述标志物的表达水平与未患前列腺癌者中该标志物的正常表达水平相差至少大约2倍或者至少大约5倍。12.—种评估患者是否患有前列腺癌的方法，该方法包括 a)测定样品中至少两种标志物的表达水平，这些标志物独立地选自表I中所列的标志物； b)测定对照样品中每种标志物的表达水平； c)比较患者样品中与来自对照样品中该标志物的表达水平；和 d)当至少两种标志物的表达水平相对于这些标志物的相应对照表达水平的显著差异指示该患者患有前列腺癌时，确定该患者患有前列腺癌； 如此评估患者是否患有如列腺癌。13.权利要求12的方法，其中对照样品的表达水平通过选自下组的方法来确定 a)由来自非癌患者的前列腺细胞测定的水平； b)由来自良性前列腺增生或无前列腺肿瘤受试者的前列腺细胞测定的水平；和 c)使用具有良性前列腺增生或无前列腺肿瘤的受试者群的平均表达水平预先确定的水平。14.权利要求12的方法，其中测定至少三种标志物的表达。15.权利要求12的方法，其中测定至少五种标志物的表达。16.一种监测患者中前列腺癌进展的方法，该方法包括 a...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·莫纳汉，S·卡马特卡，S·霍尔施，B·O·戈巴彻瓦，K·格拉特，D·福特，W·O·恩德格，D·L·安德森，
申请(专利权)人：千年药品公司，
类型：发明
国别省市：