一种制备(S)-2-氨基环丙基乙酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备(S)-2-氨基环丙基乙酸的方法，该方法包括两个依次进行的步骤，步骤（一）：原料环丙基甲基酮经氧化反应生成2-环丙基酮酸和/或2-环丙基酮酸盐；步骤（二）：步骤（一）所得产物与含有铵根离子和甲酸根离子的溶液在亮氨酸脱氢酶的作用下进行脱氢反应生成(S)-2-氨基环丙基乙酸。与现有技术相比，本发明专利技术技术方案采用廉价的环丙基甲基酮为原料，经过化学法和酶法两步结合来制备(S)-2-氨基环丙基乙酸，合成工艺路线更简洁优化，高效、成本较低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备(S)-2-氨基环丙基乙酸的方法。
技术介绍
非天然氨基酸是很重要的一类有机化合物，其中很多都具有生物活性，常被用做化工原料和医药中间体。特别是，含环丙基的非天然氨基酸广泛地用于药物合成(参见文献 J. Med. Chem. (2011), 54 (24), 8305-8320 ；Bioorg. & Med. Chem. Lett. (2006), 16, 1780 -1783以及美国专利US20110237636等)。2-氨基环丙基乙酸(别名环丙基甘氨酸，简称CPG ；CAS :49606-99-7)是一种含环丙基的非天然氨基酸，其水溶性较好，熔点189°C，存在同分异构体(S) -2-氨基环丙基乙酸(L-环丙基甘氨酸、(S)-CPG)和(R)-2-氨基环丙基乙酸(D-环丙基甘氨酸、(R)-CPG)。2-氨基环丙基乙酸是重要的生物医学活性化合物，其同分异构体因其单一手性形式常用作手性辅助剂，在有机合成上也是个很好的手性合成子。关于2-氨基环丙基乙酸(CPG)的制备方法有很多报道，最早的文献是Lowry等(J. Am. Chem. Soc. , 1952, 1355)用 Strecker 反应合成消旋的 CPG ；Whitesides 等(J. Am.Chem. Soc. , 1989. 111, 6354)则描述了用酶拆分来进行分离制备。Larionov和Meijere等(Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1071)也用廉价的环丙甲基酮为原料，经过KMn04氧化得到相应酮酸，然后做肟，锌粉把肟还原后得到消旋体CPG，经过氨基和羧酸的保护后，再用酶拆分得到(S)-CPG，该合成路线(一)参见图I。然而该合成工 艺路线较长，而且收率较低。还有一些文献(US3,914，249; Synth. Commun.，1986，16，337; J. Org.Chem. , 1983, 48, 5369; Helc. Chim. Acta. , 1979, 62, 956; Helv. Chim. Acta. , 1980, 63, 824; J.Org. Chem.，1989，54，1055; US6090982)报道了利用 Strecker-type 手性辅助试剂合成(S)-CPG或(R)-CPG，合成(S)-CPG的合成路线(二)参见图2。该方法所使用的原料昂贵，路线较长，并且还要使用剧毒品KCN，工业化生产难度很大。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备(S)-2-氨基环丙基乙酸(L-环丙基甘氨酸)的方法，该方法包括两个依次进行的步骤，步骤(一)原料环丙基甲基酮经氧化反应生成2-环丙基酮酸和/或2-环丙基酮酸盐；步骤(二):步骤(一)所得产物与含有铵根离子和甲酸根离子的溶液在亮氨酸脱氢酶的作用下进行脱氢反应生成(S) -2-氨基环丙基乙酸。所述的亮氨酸脱氢酶(简称LeuDH),优选的，其来源于Bacillussphaericus、Bacillus cereus、Bacillus stearothermophiIus 或Bacillus caldolyticus。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(二)脱氢反应中采用氧化型辅酶I作为亮氨酸脱氢酶的辅酶。氧化型辅酶I (别名￠-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、NAD+、辅脱氢酶I)作为氢离子的载体用于脱氢反应中。关于辅酶I的再生，可以采用本领域技术人员所熟知的可使辅酶I再生的物质。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(二)脱氢反应中采用甲酸脱氢酶用于所述辅酶I的再生。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述含有铵根离子和甲酸根离子的溶液中铵根离子和甲酸根离子的比例为f 3。优选的，所述含有铵根离子和甲酸根离子的溶液中铵根离子和甲酸根离子的比例约为1:1。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述含有铵根离子和甲酸根离子的溶液为甲酸铵溶液。所述含有铵根离子和甲酸根离子的溶液还可以为甲酸和铵盐和/或氨水的混合溶液。所述的铵盐包括有机羧酸铵盐、无机酸铵盐和无机碱铵盐；优先的，氯化铵、硫酸铵、碳酸铵、磷酸铵。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(二)脱氢反应在pH为7. 0-9. 0的缓冲 液环境中进行，反应温度为15 40°C。在本专利技术的一个优选实施方案中，米用pH为8. 0-8. 5的缓冲液。在本专利技术的另一个优选实施方案中，反应温度为25 37°C。在本专利技术的一个优选具体实施方案中，所述步骤(二)脱氢反应在7. 0-9. 0的磷酸盐缓冲液中进行。优选的，PH为8. 0-8. 5的磷酸盐缓冲液。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(二)的脱氢反应完成后，采用低级醇重结晶的方法纯化所生成的(S)-2-氨基环丙基乙酸。优选的，所述低级醇为乙醇。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述步骤(二)的脱氢反应完成后，往反应液中加入氯化钙，搅拌后静置，硅藻土过滤，滤液用6M盐酸调节pH至7.0，用乙醇重结晶得到白色固体产物，干燥后得到产物(S)-CPG。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(一)氧化反应采用高锰酸钾溶液作为氧化剂，其摩尔含量为所述原料环丙基甲基酮的摩尔含量的I. 5-4倍，所述氧化反应温度为15 80°C。优选的，所述的高锰酸钾溶液中高锰酸钾的摩尔含量为所述原料环丙基甲基酮的摩尔含量的2倍。所述氧化反应温度优选5(T80°C。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(一)氧化反应在弱碱性环境下进行。优选的，所述步骤(一)氧化反应在PH约为7-10的环境下进行。更优选的，pH约为7-9的环境下。在本专利技术的一个具体实施方案中，先将原料环丙基甲基酮溶解到碳酸钠溶液中后，再滴加高锰酸钾溶液进行反应。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(一)氧化反应在封闭体系中进行。优选的，采用恒压滴液漏斗滴加氧化剂。在本专利技术的一个具体实施方式中，采用恒压滴液漏斗滴加已加热到80°C且溶解好的高锰酸钾水溶液，至滴加完毕后，气球套住瓶口，在50°C反应过夜。 在本专利技术的一个具体实施方案中，所述步骤(一)氧化反应产物的纯化步骤包括有机溶剂萃取和对萃取所得有机相进行减压蒸馏。在本专利技术的一个具体实施方式中，加入甲醇搅拌数分钟后，硅藻土过滤，热水洗涤一次后，滤液调PH值到5-6，DCM萃取(6X)，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，残余物减压蒸馏得到无色油状物为(S)-2-氨基环丙基乙酸。与现有技术相比，本专利技术技术方案采用廉价的环丙基甲基酮为原料，经过化学法和酶法两步结合来制备(S)-2-氨基环丙基乙酸，合成工艺路线更简洁优化，高效、成本较低，适合工业化生产。附图说明图I为
技术介绍
合成路线(一)；图2为
技术介绍
合成路线(二)；图3为本专利技术实施例I、实施例2的合成路线。具体实施例方式下面将通过实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本专利技术的内容。因此，所举的例子并不限制本专利技术的保护范围。 实施例一合成路线参见图3。步骤I向IL三口瓶中加入60mL水及碳酸钠固体颗粒(138mg，0. 012eq.)，搅拌使其溶解，然后再缓慢加入底物环丙基甲基酮(9. Ig, 10. 72mL, 108. 2mmol)，对混合物进行加热至内温达到5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备(S)-2-氨基环丙基乙酸的方法，其特征在于该方法包括两个依次进行的步骤，步骤(一):原料环丙基甲基酮经氧化反应生成2-环丙基酮酸和/或2-环丙基酮酸盐；步骤(二)步骤(一)所得产物与含有铵根离子和甲酸根离子的溶液在亮氨酸脱氢酶的作用下进行脱氢反应生成(S)-2-氨基环丙基乙酸。2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(二)脱氢反应中采用氧化型辅酶I作为亮氨酸脱氢酶的辅酶。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(二)脱氢反应中采用甲酸脱氢酶用于所述辅酶I的再生。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述含有铵根离子和甲酸根离子的溶液中铵根离子和甲酸根离子的比例为广3。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(二)脱氢反应在pH为7...

【专利技术属性】
技术研发人员：文军，孙勇，王献周，江城松，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：