作为ORL-1受体拮抗剂的螺环哌啶化合物制造技术

本申请描述了下式ORL-1受体拮抗剂、其用途和其制备方法。据认为ORL-1拮抗剂可用于治疗抑郁和/或治疗超重、肥胖和/或超重或肥胖治疗后的体重维持。还通过动物模型证实了某些化合物，证实本发明专利技术的化合物可用于治疗偏头疼。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为0RL-1受体拮抗剂的螺环哌啶化合物孤啡肽FQ (OFQ)/痛敏肽是对ORLlG-蛋白偶联受体(GPCR)具有高亲和性的17氨基酸肽。该ORLl受体是A类GPCR，主要在中枢神经系统和外周神经系统、以及胃肠道、平滑肌和免疫系统中表达。尽管在结构上与阿片样肽/受体相关，但OFQ/痛敏肽系统没有显示出与经典阿片样肽/受体的明显交叉反应性，并且显示体内抗-阿片样物质活性(例如已报道ORQ/病敏肽显示镇痛性质)。在采用关于抑郁和喂食行为的动物模型的多个研究当中，已证实了痛敏肽/孤啡肽FQ受体(N0C/0FQ)拮抗剂、尤其是0RL-1受体拮抗剂的抗抑郁活性和食欲抑制活性。因此，认为0RL-1拮抗剂可用于治疗抑郁和/或治疗超重、肥胖和/或超重或肥胖治疗后的体重维持。WO 2003/095427描述了某些螺环哌啶基化合物，其作为0RL-1拮抗剂用作止痛剂。Yoshizumi、Takashi等(2008),基于N-联芳基甲基螺环哌唳的一类新0RL-1受体拮抗剂的设计、合成和构效关系研究(Design, synthesis, and structure-activityrelationship study of a novel class of 0RL-1 receptor antagonists based onN-biarylmethyl spiropiperidine),生物有机 & 药物化学快报(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters) vol. 18, pg. 3778-3782,描述了某些作为选择性 0RL-1 拮抗剂的 N-联芳基甲基-螺环哌啶化合物。本专利技术提供了一类4'，5' - 二氢螺吡喃]化合物，其对0RL-1受体具有高拮抗效力，以及在体内高度占据CNS中的0RL-1受体。此外，某些所述化合物具有有利的心脏毒理学性质，如相对于hERG通道活性的选择性以及相对于其它生理上重要的受体(例如，y、K和S阿片样物质、5-羟色胺和多巴胺受体)的高选择性所确定的那样。此外，某些本专利技术的化合物具有有利的生物药学和药物代谢动力学特性(例如，溶解性、口服暴露以及CNS渗透性)。某些本专利技术的化合物展示出降低的氧化代谢，导致有利的口服生物利用度。还通过动物模型证实了某些化合物，证实本专利技术的化合物可用于治疗偏头疼。本专利技术提供式I化合物或其可药用盐v其中R1为氟或氯；R2a和R2b各自是氢或各自是氟；R3为氢、甲基、羟基甲基、或(C1-C3)烷氧基甲基； R4选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、M基羰基氧基甲基、甲基M基羰基氧基甲基、~■甲基M基羰基氧基甲基、甲基羰基、M基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、-NR5R6, -CH2-NR5R6、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar1、-CH2Ar1A 3- 二氣氣杂环丁 _1_基甲基、批略烧_1_基甲基、1_氛基环丙基、I-甲基氛基环丙基以及I- 二甲基氨基环丙基；R5为氢、C1-C4烷基、环丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3、或-C(0)0(C1-C3)烷基;R6为氢或甲基；R7为氢、氟、氯、甲基、羟基甲基或甲氧基；且Ar1为选自咪唑-I-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑_1_基、I-甲基咪唑_2_基以及I，2，4-三唑-3-基的基团。本专利技术另一方面提供了药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。在本专利技术该方面的一个实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的治疗成分，例如SSRI抗抑郁药，例如氟西汀。此外，本专利技术的该方面提供了适于治疗抑郁的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐，以及一种或多种其可药用赋形剂、载体或稀释剂。在本专利技术的该方面的另一实施方案中，提供了适于治疗超重、肥胖和/或体重维持的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐，以及一种或多种其可药用赋形剂、载体或稀释剂。另一实施方案提供了适于治疗偏头痛的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及一种或多种其可药用赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术还提供了治疗哺乳动物的抑郁的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。另一实施方案提供了治疗哺乳动物的抑郁的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐，以及有效量的SSRI抗抑郁药或其可药用盐，例如氟西汀。本专利技术的其它实施方案提供了治疗超重和/或肥胖的方法、和/或用于体重维持的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。在本专利技术这些方面的一个特别的实施方案中，所述哺乳动物是人。本专利技术还提供了用于治疗的式I化合物或其可药用盐。在该方面，本专利技术提供了式I化合物或其可药用盐，其用于治疗哺乳动物尤其是人的抑郁。本专利技术还提供了与SSRI抗抑郁药或其可药用盐(例如氟西汀)联合的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗哺乳动物尤其是人的抑郁。此外，本专利技术的该方面包括以下任一项用于治疗超重的式I化合物或其可药用盐；用于治疗肥胖的式I化合物或其可药用盐；式I化合物或其可药用盐，其用于维持体重(用于体重维持)，尤其是在治疗超重或肥胖之后；用于治疗偏头痛的式I化合物或其可药用盐。本专利技术的另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备治疗抑郁的药物中的用途。本专利技术的另一实施方案提供了式I化合物或其可药用盐在制备治疗超重、肥胖和/或维持体重的药物中的用途。本专利技术的另一实施方案提供了式I化合物或其可药用盐在制、备治疗偏头痛的药物中的用途。本专利技术的化合物是碱，因此与许多有机或无机酸反应形成可药用盐。每一个本专利技术化合物的可药用盐在包括在本申请的范围之内。本文所使用的术语“可药用盐”是指对活生物基本上无毒的式I化合物的任何盐。此类盐包括在Journal of PharmaceuticalScience,66,2-19(1977)中列出的那些，其是本领域技术人员公知的。本文使用的缩写定义如下“BSA”意指牛血清白蛋白。“mCPP”意指间氯苯基哌嗪，其为非选择性5-羟色胺受体激动剂。“EDTA”意指乙二胺四乙酸。“EGTA”意指乙二醇四乙酸。“GTP”意指鸟苷三磷酸。“HEPES”意指4-(2-羟基乙基)-1_哌嗪乙磺酸。“HPLC”意指高压液相色谱。“ IC5tl”意指达到50%最大抑制的浓度。“LC/MS”意指液相色谱，随后跟有质谱。“LC/MS/MS”意指液相色谱，随后跟有质谱，随后为第二个离子化质谱。“mFST”意指小鼠强迫游泳测试；用于抗抑郁活性的动物模型。“MS”意指质谱。“MS (ES+) ”意指应用电喷雾离子化的质谱。“NMR”意指核磁共振。“R0不踪剂”意指2_-3-(2-氟螺吡喃_7，4'-哌啶]-I'-基)-N，N-二甲基-丙酰胺。“R0”意指受体占据。“SCX柱”意指强阳离子交换柱。“ SNAr ”意指亲核芳香取代。“tBu”意指叔丁基基团。“ TLC ”意指薄层色谱。“XRD ”意指X-射线衍射。本专利技术优选的化合物是如下的化合物，其中DR1 是氯；2) R2a和R2b各自是氟；3) R1是氯且R2a和R2b各自是氟；4) R1是氟且R2a和R2b各自是氢；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·贝尼托克拉多，N·迪亚兹比佐，A·M·吉梅尼兹阿瓜多，C·拉富恩特布兰科，M·A·马蒂内兹格劳，C·佩德雷加尔特塞罗，M·A·托莱多埃斯克里巴诺，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：