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染料木素衍生物在制备治疗学习记忆障碍疾病药中的应用制造技术

技术编号:7756330 阅读:180 留言:0更新日期:2012-09-13 12:43
本发明专利技术属于化学制药技术领域,具体涉及染料木素衍生物4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮在制备治疗学习记忆障碍药物中的应用。4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮有促进MCF-7细胞增殖的作用,作用效应呈钟罩型;缩短了水迷宫实验中,雌性去势小鼠(行卵巢切除术)的潜伏时间;在Y迷宫实验中,显著降低小鼠的错误次数。说明4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮能够有效改善学习记忆能力。这种学习记忆的改善是和CaMKII磷酸化的增强相一致的。4',5'-二羟基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]异黄酮有很好的改善学习记忆的作用,可用于制备改善学习记忆的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药
,具体涉及染料木素衍生物4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮在制备治疗学习记忆障碍药物中的应用。 ニ
技术介绍
随着人口的老龄化及精神压カ的増大,学习 认知障碍成为严重的社会问题。雌激素及植物雌激素在改善学习记忆方面有突出作用(Barbara BS. Estrogen and cognitiveaging in women. TRENDS in Pharmacological Sciences. 2002;23(11):527-534. ;CraigMC and Murphy DG. Oestrogen, Cognition and the Maturing Female Brain. Journal ofNeuroendocrinology 2006; 19:1-6)。除绝经期及围绝经期女性外,有人曾给男性记忆障碍患者服用小剂量雌激素,成功地改善了其学习记忆功能(Sex steroids modify workingmemory. Janowsky JS, Chavez B, Orwoll E. J Cogn Neurosci. 2000;12(3):407-14)。因雌激素广泛作用于ER α和ER β,剂量控制不好会导致雌激素相关的肿瘤(HorwitzKB,Koseki Y, McGuire WL. Estrogen control of progesterone receptor in numanbreast cancer:role of estradiol and antiestrogen. Endocrinology. 1978;103(5) : 1742-51)。为增加雌激素对靶点的专属性,尽最大可能降低不良反应,对植物雌激素染料木素进行结构改造,首次得到染料木素衍生物4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮(简称GS 14)。4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮对ER β有更强的结合力,能更好地改善学习记忆降低不良反应,目前改善学习记忆方面的药物中尚无此类结构的报道。
技术实现思路
本专利技术需要解决的问题是研究植物雌激素染料木素衍生物4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮在制备改善学习记忆药物中的应用。本专利技术所述4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮的结构式如下化W^>OH本专利技术发现,4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮可一定程度上促进依赖雌激素生长的人乳腺癌细胞株MCF-7的増殖,该增殖可被雌激素受体的拮抗剂ICI182670所抑制,说明4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮依旧具有雌激素活性。当给予雌性去势小鼠(行卵巣切除木)4’,5’ ニ羟基-7-异黄酮后,在水迷宫实验中,小鼠的潜伏时间显著缩短;Y迷宫实验中,小鼠的错误次数显著降低。说明4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮能够有效改善学习记忆能力。这种学习记忆的改善是和CaMKII磷酸化的增强相一致的。本专利技术的有益效果是本专利技术所述染料木素衍生物4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮有很好的改善学习记忆的作用,可用于制备改善学习记忆的药物。目前上市的改善学习记忆的药物中,尚未见此结构的报道,故该结构开发为改善学习记忆药物将有重要的意义及深远的影响。本专利技术提供了一种疗效好、エ艺简单、成本低廉的新药,填补了此类治疗药物的空白。四附图说明图I. 4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮(GS14)增加了小鼠大脑皮层CaMKII和pCaMKII的表达。Sham:假手术组;0VX:卵巢切除术组;GSL:GS 14低剂量(lmg/kg) ;GSH:GS 14 高剂量(5mg/kg)。X=Mean土SD, n=10。##P<0. Olvs Sham ;*P<0. 05, **P<0. Olvs OVX。五具体实施例方式I. 4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮的合成及鉴定见专利(申请号201010573851. 7谭仁祥、史大华、吴俊华、宴志强、张丽娜、王玉蓉。名称“ 4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮及其制备方法和应用。”申请日期2010年12月6日)。实施例I :4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮及其制备制备染料木素衍生物4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮,包括以下步骤①4’,5’ - ニ羟基-7- 异黄酮的制备染料木素(O.27g, Immol), I, 4_ ニ漠丁烧(5. 4g, 25mmol), K2C03 (O. 07g, O. 5mmol)溶解在60ml的无水DMF中,40°C下超声反应I. 5h。反应完成后,将混合物冷却到室温。滤除不溶物后,滤液减压蒸馏得到淡黄色固体,丙酮中重结晶得到浅黄色针状晶体,产率86%,熔点 130-131 °C。1H 匪R(DMS0-d6) : I. 83 (m,2H), I. 94 (m,2H),3.60 (t, J=6. 2Hz,2H),4. 12 (t,J=6. 4Ηζ,2Η),6· 40 (d, J=2. 0Hz, 1H),6. 65 (d, J=2. 0Hz, 1H),6. 80 (d, J=8. 5Hz, 1H),7. 38(d, J=8. 5Hz,2H),8. 4 (s, 1H),9. 65 (s, 1H),12. 95 (s, 1H). ESI-MSC19H17BrO5 +405. CalcdforC19H17Br05 :C, 56. 31 ;H, 4. 23. Found :C, 56. 28 ;H, 4. 27.②4’,5’ - ニ羟基-7- 异黄酮的制备将化合物4’,5’ - ニ轻基-7-4-溴丁氧基)异黄酮(O. 40g, Immol)溶于5ml无水DMF中,慢慢滴加ニこ胺(O. 37g,5mmol), 80°C _90°C下搅拌lh,反应产物慢慢倾入IOOml冰水混合物中,静置过夜,滤出固体,丙酮重結晶,产物为4’,5’-ニ羟基-7-异黄酮,产率82%,熔点170-171で。1H NMR(DMS0-d6) :O. 94 (t, J=7. 2Hz, 6H), I. 52 (m,2H), I. 72 (m,2H),2 . 4 (m,2H),3. 33 (t,J=7. 0Ηζ,4Η),4· I (t, J=6. 5Hz,2H),6. 39 (d, J=2. 0Hz, 1H),6. 64 (d, J=2. OHz,1H),6. 82 (d, J=8. 5Hz,2H),7. 39 (d, J=8. 5Hz, 2H),8. 40 (s, 1H) ,9. 60 (s, 1H),12. 93 (s, 1H).ESI-MS C23H27NO5+398. Anal. Calc, for C23H27NO5:C, 69. 50;H, 6. 85;N, 3. 52.Found: C, 69. 60; H, 6. 79; N, 3. 58.2、4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮的雌激素样作用MCF-7以4500个细胞/孔的密度接种96孔板,24h后换成无雌激素的培养基(无酚红的DMEM,含10%经过葡聚糖/活性碳过滤的胎牛血清)。继续培养48h,完全消耗掉细胞中的雌激素。更换培养基后,分别加入10, 10_5M的4’,5’ - ニ羟基-7-异黄酮,或加入10_9M的雌激素受体抑制剂ICI182680后,再分别加入1本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:谭仁祥杜荣辉张爱华王婷
申请(专利权)人:南京大学
类型:发明
国别省市:

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