作为NK-3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物制造技术

本申请涉及式(I)的化合物，在式(I)中，R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或卤素取代的低级烷基；n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以是不同的；R2是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；R3是基团(II)，其中X是CH或N；R5是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，S(O)2-低级烷基，-C(O)CH2O-低级烷基，-C(O)-CH2-CN，或是-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基，-CH2-O-低级烷基，低级烷氧基，CF3，卤素或氰基取代，或是-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是-C(O)-杂芳基或是杂芳基或是-C(O)-芳基或芳基，所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团取代：卤素，低级烷基，＝O，低级烷氧基，卤素取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，-C(O)-CH2-N(二-低级烷基)，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，-O-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；R4是芳基，其任选被卤素，羟基，低级烷基，卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基取代；或其药物活性盐。已经发现本发明专利技术化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NK-3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 本申请涉及下式的化合物

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.18 EP 09179797.71.式I的化合物2.根据权利要求I所述的式I的化合物，其中R4是被卤素取代的芳基。3.根据权利要求I和2所述的式I的化合物，其中芳基是苯基。4.根据权利要求1，2或3中任一项所述的式Ia的化合物，5.根据权利要求1，2，3或4中任一项所述的式I的化合物，所述化合物为 外消旋-{(3S，4R) -4- (3,4- 二氯-苯基)-I-[I- (I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}_乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 外消旋-{(3S，4R) -4- (3,4- 二氯-苯基)-I-[I- (I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 外消旋-{(3S，4R) -4- (3,4- 二氯-苯基)-I-[I- (I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丁基-氨基甲酸4-氟-苯酯 外消旋-{(3S，4R) -4- (3,4- 二氯-苯基)-I-[I- (I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4- (3,4- 二氯-苯基)-I-[I- (I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3R，4S) -4- (3,4- 二氯-苯基)-I-[I- (I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}_乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3R，4S) -4- (4-氯-苯基)-I-[I- (5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3R, 4S) -I- (5 ' _ 乙酸基-3,4,5,6-四氧-2H-[1, 2 ']联卩比 P定 ~4~ 擬基)-4-(4-氯-苯基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(31 ，45)-4-(4-氯-苯基)-1-(4/ -氰基]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(31 ，45)-4-(4-氯-苯基)-1-(5/ -甲磺酰基^^^-四氢^-^，〗']联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3R，4S) -4- (4-氯-苯基)-I- [I- (5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3R，4S) -4- (4-氯-苯基)-I-[I- (6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4- (4-氯-苯基)-I- [I- (5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5 ' _ 乙酸基-3,4,5,6-四氧-2H-[1, 2 ']联卩比 P定 ~4~ 擬基)-4-(4-氯-苯基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(35，4幻-4-(4-氯-苯基)-1-(4/ -氰基]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(35，410-4-(4-氯-苯基)-1-(5/ -甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4- (4-氯-苯基)-I-[I- (5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6_氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3R, 4S) _4_(4_ 氣-苯基)-I-(5 ' -二氣甲基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2 ']联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_(4_ 氣-苯基)-I-(5 ' -二氣甲基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2 ']联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_ (4_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3R, 4S) _4_ (4_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_ (4_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5 ' _ 乙酸基-3,4,5,6-四氧-2H-[1, 2 ']联卩比 P定 ~4~ 擬 基)-4-(4-氯-苯基)_吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S, 4R)-4-(4-氣-苯基)-I-(5 ' -二氣甲基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2 ']联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6_氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}_异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4- (4-氯-苯基)-I- [I- (5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}_异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3R, 4S) _4_ (4_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_ (4_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5 ' _ 乙酸基-3,4,5,6-四氧-2H-[1, 2 ']联卩比 P定 ~4~ 擬基)-4-(4-氯-苯基)_吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_(4_ 氣-苯基)-I-(5 ' -二氣甲基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2 ']联批啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6_氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶_4_羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3R, 4S) _4_ (4_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5;-氛基-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-4-(4-氣-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5'-氣-3,4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-4-擬基)-4-(4-氣-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 乙基-[(35，4幻-4-(4-氟-苯基)-1-(5'-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5 ' _ 乙酸基-3,4,5,6-四氧-2H-[1, 2 ']联卩比 P定 ~4~ 擬基)-4-(4-氟-苯基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 4- {(3R, 4S) -3- (4-氯-3-氟-苯基)~4~ [乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-卩比咯烷-I-羰基}_哌啶-I-甲酸叔丁基酯 [(3S, 4R) _4_ (4_ 氣 _3_ 氣-苯基)-I-(5'-氛基-3,4, 5,6-四氧-2H_[1, 2']联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_(4_ 氣 _3_ 氣-苯基)-I-(5 '-氣-3,4, 5,6-四氧-2H_[1, 2 ']联批啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_(4_ 氣 _3_ 氣-苯基)-I-(5' -二氣甲基-3,4, 5,6-四氧-2H_[1, 2']联吡啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) _4_ (4_ 氣 _3_ 氣-苯基)-I-(6'-氛基-3,4, 5,6-四氧-2H_[1, 3']联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-I-[I-(I-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R) _4_ (4-氣 _3_ 氣-苯基)-I- (4'-氛基-3，4，5,6-四氢^ -2H_[1，2!]联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R) _4_(4-氣 _3_ 氣-苯基)-I-(5 !-氣 _3，4，5,6-四氢^ -2H_[1，2 !]联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R)_4_(4-氣 _3_ 氣-苯基)-1-(5'-甲基-3，4，5，6-四氢^ -2H_[1，2!]联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S，4R) -I- (5!-氛基-3，4，5,6-四氢^ -2H_[1，2!]联批P定 ~4~ 擬基)_4_ (3,4- 二氟_苯基卩比咯焼-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S，4R) -I- (5 1 _ 氣-3，4，5，6_ 四氢^ -2H-[I，2 1 ]联批 P定 ~4~ 擬基)_4- (3,4- _氟_苯基卩比咯焼-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S，4R) _4_ (3,4- 二氣 _ 苯基)-I- (5' - 二氣甲基-3，4，5，6-四氢^ -2H_[1，2!]联吡啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S，4R) -I- (6!-氛基-3，4，5,6-四氢^ -2H_[1，3!]联批P定 ~4~ 擬基)_4_ (3,4- 二氟_苯基卩比咯焼-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(33，41 )-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)_哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S，4R) -I- (41 -氛基 _3，4，5，6-四氢^ -2H- [I，21 ]联批P定 ~4~ 擬基)_4- (3,4- _ 氟_苯基卩比咯焼-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R) _4_ (3，4_ 二氣-苯基)_1_(5 !-氣-3，4，5，6-四氢^ -2H_[1，2 !]联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R)_4_(3，4_ 二氣-苯基)-1-(5'-甲基-3，4，5，6-四氢^ -2H_[1，2 !]联批啶-4-羰基)_吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R) -4- (4-氯-3-氟-苯基)-I-(哌唳-4-羰基)-批咯焼-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4- (4-氯-3-氟-苯基)-I- [I- (6-氰基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R) -I- [I- (6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4- (3,4- 二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S, 4R) -I- (5 1 _ 乙酉先基-3，4，5，6_ 四氣-2H-[1，2 1 ]联卩比 P定 ~4~ 擬基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯[(3S，4R) -I- (51 -乙酉先基-3，4，5，6-四氢-2H- [I，21 ]联批P定 ~4~ 羰基)~4~ (3，4- 一氟_苯基卩比咯焼-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 {(3S，4R) -4- (4-氯-3-氟-苯基)-I- [I- (5-氰基-吡嗪_2_基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯 [(3S，4R) -I-[I...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨纳·努斯特，安德烈亚斯·克布雷特，马蒂亚斯·内特科文，哈萨内·拉特尼，克劳斯·里默尔，沃特·维凡，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：