噻唑烷二酮能量限制拟似剂制造技术

通过给予受试者包括噻唑烷二酮衍生物的药用组合物在受试者中抑制糖酵解的方法得到描述。噻唑烷二酮衍生物为有效的能量限制拟似剂，并可因此在受试者用于治疗或预防癌症、治疗代谢紊乱或延长受试者的寿命。各种噻唑烷二酮衍生物也适合于激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶或抑制IL-6表达。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻唑烷二酮能量限制拟似剂相关申请的交叉参考 本申请要求2009年10月9日递交的美国临时专利申请第61/250045号和2010年2月16日递交的美国临时专利申请第61/304881号的优先权，其两者均通过引用以其全文结合到本文中。政府资助 本专利技术至少部分得到政府支持的国立卫生研究院项目(Grant)第CA112250号的资助。政府可拥有该专利技术的某些权利。 背景 噻唑烷二酮(TZDs)，包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮和环格列酮，为核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) Y的选择性配体。通过参与脂肪细胞内葡萄糖体内稳态、脂肪酸代谢和甘油三酯贮存的胰岛素敏感基因的转录激活来调节许多方面的脂肪组织功能，这些TZDs改善胰岛素敏感性。另外，TZD介导的PPAR y激活已经显示通过模拟脂肪细胞上胰岛素的基因组效应促进前脂肪细胞(pre-adipocytes)分化，并且调节脂连蛋白、前炎性细胞因子像IL-6和TNF a和脂肪细胞和巨噬细胞内许多内分泌调节剂的受体(host)。通过这些有益的作用，TZDs通过减少胰岛素抗性和协助血糖控制提供了用于II型糖尿病的新型口服疗法。像脂肪细胞一样，许多人癌细胞系已被报道呈现高水平的PPAR Y表达。这些肿瘤细胞体外暴露于高剂量(>50 y M)的TZDs，尤其是曲格列酮和环格列酮，导致细胞周期阻滞、细胞凋亡和/或再分化，提示PPAR Y信号转导与TZDs的抗肿瘤活性之间存在假定的关联。Grommes等.Lancet Oncol. , 5,第419-429页(2004)。另外，曲格列酮的体内抗癌活性在一些包括患有脂肪肉瘤或前列腺癌的患者在内的临床病例中得到证实。Demetri等Proc Natl Acad Sci USA. 96,第 3951-3956 页(1999)和 Hisatake 等，Cancer Res.,60，第5494-5498页(2000)。积累的证据表明，曲格列酮和环格列酮通过祀向于控制癌细胞的细胞周期进程和生存的多样化信号通路介导不依赖PPAR Y的抗癌作用。Wei等，Cancer Lett. , 276，第 119-124 页(2009)。在已鉴定的各种“脱祀(off-target) ”机制中，通过蛋白酶体降解(proteasomaldegradation)或转录抑制，TZDs对广泛范围的细胞周期-和细胞凋亡-调节蛋白包括￠-联蛋白(catenin)、细胞周期蛋白Dl、Spl、雄激素受体(AR)和表皮生长因子受体(EGFR)表达的作用，尤其值得注意。研究人员已经获得证据表明，该作用可归因于TZDs通过增加该E3泛素连接酶的表达水平激活0 -转导重复序列包含蛋白(repeats containingprotein) ( P-TrCP)介导的革巴蛋白例如P -联蛋白、细胞周期蛋白Dl和Spl的蛋白酶体降解能力。Wei 等，Mol Pharmacol. ; 72，第 725-733 页(2007)和 Wei 等，J Biol Chem.,283，第26759-26770页(2008)。在研究作为TZD诱导的P -TrCP介导的细胞周期蛋白Dl和Spl蛋白水解作用基础的机制过程中，观察到P -TrCP依赖的降解也发生于葡萄糖剥夺的条件下。与癌细胞形成对照，良性细胞对这些不依赖PPAR Y的抗肿瘤作用是抗性的，其强调TZDs作为开发新型抗肿瘤药骨架的潜在性。该前提对两个PPAR Y无活性衍生物STG28和0SU-CG12被证实是真实的，它们呈现比各母体化合物曲格列酮和环格列酮高数倍的抗肿瘤效力。Huang 等，J. Med Chem. , 49,第 4684_4689 页(2OO6)和 Yang 等，J. MedChem.，51，第 2100-2107 页(2008)。噻唑烷二酮的另一个可能的靶标为一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)。AMPK在调节细胞和全身水平两者的能量体内平衡和胰岛素敏感性的功能性作用为已知的。在应答于刺激例如运动、细胞应激和脂肪因子中，该细胞燃料-传感酶经控制养分摄取和能量代谢的多个下游信号转导通路，诱导一系列的代谢变化以抵消能量消耗，包括葡萄糖刺激和脂肪酸摄取、脂肪酸氧化和线粒体生物合成并抑制糖原合成。最近，越来越多的证据提示，根据其激活结节性硬化复症2的能力，一种通过抑制哺乳动物雷帕霉素类似靶标(mTOR)的负调节蛋白合成的肿瘤抑制基因，提示在AMPK与癌细胞生长和生存之间存在关系。Inoki等，Cell, 115，577-590 (2003)。从机理的角度来看，AMPK通过负调节mTOR整合生长因子信号转导与细胞代谢。另外，据报道AMPK通过抑制巨噬细胞内炎性细胞因子，尤其是白 细胞介素(IL)-6的产生来抑制炎性反应。Lihn等，Mol Cell Endocrinol. , 292，36-41(2008)。这些研究结果一同提示AMPK代表用于治疗II型糖尿病、代谢综合征和癌症的治疗性相关靶标。癌细胞通过在其微环境中转变细胞代谢为有氧糖酵解，提供所谓Warburg效应。Samudio 等，Cancer Res. 69,第 2163-2166 页(2009)获得生长优势。Warburg 效应是大多数癌细胞主要通过糖酵解，随后经细胞质内乳酸发酵，而不是像大多数正常细胞那样通过在线粒体内丙酮酸氧化产生能量的观察结果。即使氧气丰富这也会发生。Warburg效应可能是癌中破坏线粒体，适应于肿瘤内低氧环境的后果，或者是肿瘤基因关闭线粒体的结果，因为它们参与细胞凋亡程序。靶向于有氧糖酵解以利用恶性细胞相对于正常细胞对糖酵解抑制作用的不同易感性，因此是癌症疗法的有用方法。靶向于有氧糖酵解也可用于其它目的，例如治疗糖尿病或延长寿命。使用有氧糖酵解用于癌症疗法的实例为在各种自发性或化学诱导的肿瘤动物模型中饮食热量限制在抑制癌变中的体内疗效。参见Jiang等，Cancer Res 68，第5492-5499 页(2008) ; Hursting 等，Annu Rev Med 54，第 131-152 页(2003) ; Thompson等，J. Mammary Gland Biol Neoplasia 8,第 133-142 页(2003);和 Berrigan 等，Carcinogenesis 23，第 817-822 页(2002)。也可获得使用各种化合物例如白藜芦醇(Baur等，NatRevDrugDiscov. 5,第493-506 页(2006)和 Cucciolla 等，Cell Cycle 6，第 2495-2510 页(2007))或者 2-脱氧葡萄糖(Zhu等，CancerRes. 65，第7023页(2005))抑制致癌作用的信息也是可行的。由于它们分别通过抑制葡萄糖代谢和摄取模拟能量限制的有益作用的能力，能量限制拟似剂(mimetic agents) 2-脱氧葡萄糖和白藜芦醇已经受到广泛关注。然而,这些药物的治疗应用受到其相对弱体外效力的限制。仍需要新的能量限制拟似剂，特别是呈现增加效力，用于治疗癌症、代谢紊乱或其它涉及异常糖酵解的病症的那些拟似剂。专利技术概述本专利技术提供在受试者中抑制糖酵解的方法，方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CS陈，JH古，
申请(专利权)人：俄亥俄州州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：