本发明专利技术涉及新型芳基茚并嘧啶A及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。其中X、R2、R3和R4如说明书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及烷基取代的芳基茚并嘧啶及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括通过拮抗腺苷A2a受体而改善的神经退化性障碍和运动障碍。本专利申请涉及公开于US 7，468，373B2中的一类化合物的一部分。
技术介绍
腺苷为由机体内的所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷经由四种细胞表面受体亚型(Al、A2A、A2b和Α； )发挥其作用，所述亚型属于G蛋白偶联受体超家族。Al和A3 偶联成抑制型G蛋白，而A2a和A2b偶联成激动型G蛋白。A2a受体主要存在于脑中，在神经元和胶质细胞两者中均存在(在纹状体和伏隔核中水平最高，在嗅结节、下丘脑和海马等区域中为中等水平至高水平)。在外周组织中，A2a受体存在于血小板、嗜中性粒细胞、血管平滑肌和内皮中。纹状体是调节运动活动(特别是通过其起源于黑质的多巴胺能神经元发出的神经支配)的主要脑部区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神经元变性的主要靶标。在纹状体内，A2a受体与多巴胺D2受体共区域化，表明了脑中腺苷和多巴胺信号传导整合的重要部位。腺苷A2a受体阻滞剂可提供新的一类抗震颤麻痹药剂(Impagnatiello，F.； Bastia, E. ；Ongini, E. ；Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。A2a受体拮抗剂是用于治疗成瘾的可能有用的疗法。滥用的主要药物(阿片制剂、可卡因、酒精等)可直接或间接调节神经元(特别是含有高水平的A2a腺苷受体的存在于伏隔核中的那些)中的多巴胺信号传导。已经显示腺苷信号传导途径可增强依赖性，并且还显示施用A2a受体拮抗剂减少了对成瘾性物质的嗜欲(“The Critical Role of Adenosine A2a Receptors and Gi β γ Subunits in Alcoholism and Addiction From Cell Biology to Behavior”，Ivan Diamond 禾口 Lina Yao, (The Cell Biology of Addiction，2006，第 291-316 页)禾口 “Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence :Therapeutic Implications”，Stephen P. Hack 禾口 Macdonald J. Christie, Critical Review in Neurobiology，第 15 卷，235-274 0003))。还可参见 Alcoholism : Clinical and Experimental Research(2007)，31(8)，1302-1307。A2a受体拮抗剂可用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)，因为咖啡因(一种非选择性腺苷拮抗剂)可用于治疗ADHD，并且多巴胺和腺苷神经元之间存在许多相互作用。 Clinical Genetics (2000)，58 (1)，31-40 以及其中的参考文献。 选择性A2a拮抗剂可用于急性和预防性地治疗偏头痛。选择性腺苷拮抗剂在偏头痛的急性和预防性动物模型中均显示活性("Effects of K-056, a novel selectiveadenosine A2a antagonist in animal models of migraine, 'Kurokawa M.等人,Abstract from Neuroscience 2009)。A2a受体拮抗剂是用于治疗抑郁症的可能有用的疗法。已知A2a拮抗剂在多种抑郁症模型(包括强迫游泳试验和悬尾试验)中诱导活性。该阳性响应由多巴胺能性传递所介导并且由逃生引导(escape-directed)的行为延长引起而不是由运动刺激效果引起。 Neurology (2003) ,61(增刊 6) S82-S87。A2a受体拮抗剂是用于治疗焦虑症的可能有用的疗法。A2a拮抗剂已显示防止体内情绪 / 焦虑反应。Neurobiology of Disease (2007), 28 (2) 197-205oA2a拮抗剂已描述于US 7，468，373 B2、US 2009/0054429 Al和其中的参考文献。
技术实现思路
式A的选择烷基取代的芳基茚并嘧啶显示出相比于Al受体拮抗的对A2a的出乎意料地高的选择性。权利要求1.式A的芳基茚并嘧啶2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。3.一种治疗患有通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体而改善的障碍的受试者的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的根据权利要求1所述的化合物施用至所述受试者ο4.一种预防通过拮抗受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体而改善的障碍的方法，所述方法包括在预计引起通过拮抗所述受试者体内合适细胞中的腺苷A2a受体而改善的障碍的事件之前或之后，将预防有效剂量的根据权利要求1所述的化合物施用至所述受试者。5.根据权利要求3所述的方法，其包括将治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物施用至所述受试者。6.根据权利要求4所述的方法，其包括将治疗或预防有效剂量的根据权利要求2所述的药物组合物施用至所述受试者。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为神经退化性障碍或运动障碍。8.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。9.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍为神经退化性障碍或运动障碍。10.根据权利要求4所述的方法，其中所述障碍选自帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多系统萎缩症、皮质基底节变性、阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。11.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。12.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为成瘾。13.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为注意力缺陷多动障碍(ADHD)。14.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为抑郁症。15.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为焦虑症。16.根据权利要求3所述的方法，其中所述障碍为偏头痛。全文摘要本专利技术涉及新型芳基茚并嘧啶A及其治疗和预防用途。所治疗和/或预防的障碍包括帕金森氏病。其中X、R2、R3和R4如说明书中所定义。文档编号C07D413/06GK102596938SQ201080049671 公开日2012年7月18日 申请日期2010年10月21日 优先权日2009年10月29日专利技术者B·C·舒克, M·鲍威尔, P·F·杰克逊, 王爱华 申请人:詹森药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·F·杰克逊，M·鲍威尔，B·C·舒克，王爱华，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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