本发明专利技术涉及一种稳定的复合脂溶性维生素组合物，以及该复合脂溶性维生素组合物注射剂及其制备方法。该组合物为包含有维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1或它们的类似物和维生素D2及医学上可接受的辅料，其中医学上可接受的辅料含酸度缓冲剂，经无菌过滤、无菌生产工艺或冷冻干燥工艺制备而成的注射剂，与现有技术相比，本发明专利技术的组合物具有更好的稳定性，具有显著的进步。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及用于制备稳定的复合脂溶性维生素組合物的水溶液，以及复合脂溶性维生素組合物注射剂及其制备方法。
技术介绍
维生素是维持人体生命活动必需的ー类微量有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素与其它营养素不同之处在于他既不供应能量也不构成机体组织，只需少量即可满足需要，一般不能在人体内经自身的同化作用合成，其中有的以辅酶或辅酶前体的形式參与酶系统的作用。正常人体同过食物即可获得人体所需的维生素，烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢及医源性的饥饿或饥饿，这些将导致人体营养不良，包括维生素的缺乏，而营养状况对手术、烧伤、创伤的痊愈有着十分密切的关系，因此维生素营养支持在前述情况中的应用越来越广泛，对于严重的情况肠外营养支持必不可少。按溶解性分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物。维生素A具有生物活性的分子形式是视黄醛、视黄醇和视黄酸(即维生素A酸)， 维生素A在许多生命活动中，如视觉产生、生长、发育、分化、代谢，以及形态形成等都起着重要的作用；维生素D是麦角固醇的衍生物，在人体内的生理作用主要是调节钙、磷代谢， 促进钙、磷在肠内的吸收，也能促进肾小管对钙、磷的吸收，维持血钙、血磷在体内的平衡， 促进钙化和骨骼的正常发育，对防治儿童佝偻病、老年骨质疏松有重要作用；维生素E可保护多价不饱和脂肪酸免受氧化破坏，維持生物膜的正常结构，维生素E能阻滞不饱和脂肪酸过氧化反应，减少过氧化脂质的生成，当维生素E浓度过低吋，上皮細胞基底膜、内质网膜等也受到影响，由于维生素E对线粒体、内胞浆、网状组织和浆膜的磷脂有特殊的亲和力，能预防和阻止诱发的脂质过氧化作用，维生素E还能调节线粒体的呼吸速度并影响线粒体内細胞色素的含量，维生素E还可抑制脂多糖导致GMCs分泌的-OH及其继发的MDA积聚，抑制系膜細胞-OH的分泌与MDA积聚，促进细胞凋亡，井能抑制系膜細胞的异常增生；维生素K是肝脏合成因子II、VII、IX、X所必须的物质，维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长.。临床上单成分维生素注射剂如维生素E注射液、维生素ら注射液、维生素D3注射液利用其脂溶性而采用油为溶剂制备；目前国内上市的多种脂溶性维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液。已有技术显示，维生素类成分大多理化性质不稳定，多对光、热、氧、金属离子、酸度等敏感，其贮存条件多要求较严格，如维生素D要求避光、密封、充氮、冷处保存，且维生素D2不如维生素D3稳定，更易发生降解。—些文献报道了改善药物稳定性的ー些方法，为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其稳定性及溶解性为主要手段，上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磷脂为赋形剂制备成稳定的乳剂，并在冷处(2-10°C )贮存；注射用脂溶性维生素则采用聚 4山梨酯80为助溶剂；CN200510029352. 0公开了一种以大豆磷脂、胆酸钠为主要辅料的脂溶性维生素冻干制剂，但未提供其稳定性数据；CN200510085714. 8公开了一种脂溶性维生素制剂及制备方法，以聚山梨酯为助溶剂，其稳定性数据可以看出，其冻干制剂仍不稳定； CN200610054218. 0公开发一种采用磷脂与胆酸盐为助溶剂的脂溶性维生素、复方13种维生素冻干制剂，主药的稳定性优于目前常规处方制备的样品；CN200910061812.6公开了一种复方13种维生素的制备方法，助溶剂为聚山梨酯，主药包含维生素D2，从其稳定性数据来看，维生素A的稳定性还不理想；CN200810223046. 4公开了一种以聚山梨酯80、聚山梨酯 20、甘露醇、甘氨酸为赋形剂，以乙醇、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠为稳定剂的脂溶性维生素冻干制剂，其稳定性数据显示其主药稳定性良好；CN200910089635. 2公开了聚山梨酯、产品水分对注射用脂溶性维生素主药稳定性的影响，其稳定性数据是5°C保存，稳定性较好， 但在室温或40°C的稳定性是未知的；CN200910130919. 1公开了一种以聚山梨酯80、甘露醇为辅料，以二丁基羟基甲苯、对羟基叔丁基茴香醚、没石子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种为稳定剂制成脂溶性维生素冻干制剂，从CN200910130919. 1稳定性试验数据可以看出，其冻干制剂仍不稳定。参照CN200810223046. 4实施例制备一批脂溶性维生素冻干制剂，制备了实施例 12样品，作了对比，在60°C放置1个月后，主药稳定性仍不理想，维生素D2含量降为71. 5% (还是优于未加入抗氧剂的实施例1样品)，维生素K1也有所降低。本专利技术的目的在于克服上述缺陷，提供一种稳定的注射用复合脂溶性维生素组合物，本专利技术同时提供了该组合物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了，其制造成本低，可常温贮存，稳定性优异，尤其可以使维生素D2、维生素K1中稳定性提高。维生素类药物不稳定，易氧化，常规有效的办法是加入抗氧剂，令人惊异的是，加入酸度缓冲剂，维生素込的稳定性大大改善，与其混合存在的维生素K1也同时具有良好的稳定性。本专利技术的酸度缓冲剂是一种能对溶液的酸度起稳定作用的物质，如弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸、高浓度的强酸或强碱、两性物质等组成。应用于本专利技术的酸度缓冲剂可以为枸椽酸、氢氧化钠、枸椽酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸之一或多种。优选实施方式是枸椽酸/氢氧化钠。通过测定发现优选含量为0. 0001 0. 02g/mL较好，优选 0. 0001 0. 04g/mL，最优选0. 0001 0. 002g/mL。其中酸度缓冲剂的用量以重量/体积计算，无论组合物是以液体形式还是以固体形式存在，均以该组合物当前的形态下的体积计算。例如，在制备注射用制剂时，在冷冻干燥前需要先配置成溶液，酸度缓冲剂的用量以该溶液的体积进行投料，在冻干后形成的固态物体积与溶液状态时的体积相同，因此对于固态物而言此时酸度缓冲剂的量仍以体积进行计算。本专利技术首先提供了一种复合脂溶性维生素水溶液组合物，该组合物也可用于制备注射用复合脂溶性维生素组合物，其中含有维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1或上述化合物的类似物、维生素A和助溶剂，任选组合物中含有医学上可接受的辅料，其特征在于该组合物含有酸度缓冲剂，可以为枸椽酸、氢氧化钠、枸椽酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸、醋酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乳酸之一或混合物，优选为枸椽酸/氢氧化钠。酸度缓冲剂含量为0. 0001 0. 02g/mL，优选0. 0001L 0. 04g/mL，最优选0. 0001 0. 002g/mL。本专利技术的复合脂溶性维生素可由维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素Ε、维生素 K1组成，及他们的类似物。本专利技术组合物中含有的活性成分中维生素A棕榈酸酯及其类似物可以是维生素A的酯，维生素A醇等，优选维生素维生素A棕榈酸酯、维生素A醋酸酯等。维生素D2及其类似物可以是维生素D2、维生素D3及阿法骨化醇等。维生素E及其类似物可以是维生素Ε、生育酚等。维生素K1及其类似物可以是维生素本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谷景斌，胡军，刘烽，张勇，
申请(专利权)人：北京京卫信康医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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