本发明专利技术公开了甘草次酸衍生物制备抗炎药物中的应用，具体涉及一类可释放气体信号分子硫化氢的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物以及它们的抗炎作用。本发明专利技术公开提供了一种可释放气体信号分子H2S的甘草次酸衍生物，是将甘草次酸与气体信号分子硫化氢释放基团通过酯键或酰胺键进行偶联得到的。药理学实验结果显示，上述化合物具有显著的抗炎作用，未见明显的胃肠道损伤，表明上述化合物能用于制备治疗各种炎症及其相关疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类可释放气体信号分子硫化氢的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物，在抗炎作用，特别是在制备抗炎性疾病的药物的应用。
技术介绍
豆科植物甘草是一种重要的传统中药。甘草药理作用的主要有效成分是甘草酸及其盐(即甘草甜索)，在人体体内经胃酸水解为甘草次酸(glycyrrhetinic acid,简称GA)。 现代研究表明，GA具有抗炎、抗氧化、抗溃疡、抗病毒、抗心律失常、降血脂、抗肿瘤和抗变态反应作用等多种药理活性。GA在炎症肠病、风湿性关节炎、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡方面有明显疗效。但是临床上应用常伴有假醛固酮增多症，表现为患者长期服用后出现低血钾现象。经典的非甾体抗炎药长期或大量用药会对胃肠道产生副作用，给病人造成二次损害，给个人和社会带来继发性经济负担。新一代的非留体抗炎药如昔布类药物虽然胃肠道副作用大大减轻，但是会引发心血管事件如血压升高、中风、心肌梗塞等，仍然难以满足临床要求。最新研究发现，内源性硫化氢(H2S)广泛参与了神经、心血管、消化等系统的生理功能调节，被认为是继NO和CO之后的第3种气体信号分子。越来越多的研究证明，H2S在心血管、神经、炎症等多系统或疾病过程中具有重要的病理生理作用。硫化氢可以舒张血管平滑肌；抑制低氧时肺动脉高压的形成，调节肺血管结构的重建；显著降低高血压大鼠的血压，并抑制平滑肌细胞增殖；明显减少心肌缺血再灌注损伤。H2S可减轻脂多糖诱导的大鼠水肿和血管通透性增高等炎症反应；在炎症发生早期具有抗炎、抗氧化性损伤的作用，还能使非留体抗炎药弓I起的胃黏膜损伤减轻60 % 70 %。一些抗炎药如5-氨基水杨酸、二氟尼柳、萘普生、酮诺酚等与ADT-OH(—种释放 H2S能力较强的化合物，5-对羟基苯基-3H-1，2- 二硫杂环戊烯-3-硫酮，简称ADT-0H)偶联得到后的化合物，其抗炎活性比母体化合物强，而且显著减轻其胃肠道副作用(参见公开号为 WO 2006125293、TO 2006111791、TO2006037623、US 20080004245 的专利申请公开说明书)。但是，现有技术中未见关于对H2S供体型甘草次酸衍生物及其药学上可接受盐在抗炎活性研究方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是提供一种甘草次酸衍生物的新用途，即甘草次酸衍生物在制备抗炎药物中的应用。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是甘草次酸衍生物在制备抗炎药物中的应用，所述甘草次酸衍生物的结构式选自 结构式: 结构式J 或结构式四式中，R1选自H、CH3CO, C2H5CO, C3H7CO 或 C0CH2C00H ；R2 选自或 jN—. X选自NH 或 0 ;Y 为(CH2)n, CH(CH3) (CH2)2, (CH2)2O(CH2)2, CH2CH = CHCH2 或 CH2C = CCH2，其中，n = 2 6 ;Z选自0或NH。优选的技术方案中，所述甘草次酸衍生物选自结构式一或结构式三所表示的化合物。进一步优选的技术方案中，所述甘草次酸衍生物为oX-Y-Ri式中，R1选自H或CH3CO ;X为0 ;Y为(CH2)n，n = 2 4 ;Z 代表 O。上述技术方案中，所述甘草次酸衍生物由甘草次酸基团和硫化氢供体通过酯键或酰胺键偶联构成；所述甘草次酸衍生物及其制备方法的已经在申请号为 201110139249. 7的中国专利技术专利申请中记载，上述技术方案中，结构式一所述甘草次酸衍生物的制备方法包括以下步骤以甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的一种和为反应物，甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的5羧基和H2NYZ^^Y^S中的氨基发生缩合反应或者溴发生取代反SS应，制备得到结构式一所述甘草次酸衍生物；CH3COx2H5COx3H7CO或COCh2COOh ;所述甘草次酸的酯化衍生物是由甘草次酸通过酯化反应制备得到；所述H2NYZ^y^fS是由与溴代烷基胺^YNH2发生取代反应制备得到；所述是由二溴烷烃发生取代反应制备得到。SS上述技术方案中，结构式二所述甘草次酸衍生物的制备方法与制备结构式一所述甘草次酸衍生物的方法相似，不同之处在于，首先将甘草次酸还原得到化合物I，然后制备其酯化衍生物化合物2，以化合物I或化合物2中的一种和 h2nyz^^^Y或为反应物，制备得到结构式二所述甘草次酸衍生物；上述技术方案中，结构式三所述甘草次酸衍生物的制备方法为甘草次酸与卤代乙酰氯生成化合物3，化合物3与哌啶<CNH、哌嗪hnGnh、吗啡啉cCn'吡咯 DNH、二甲胺(CH3)2NH或二乙胺Et2NH中的一种反应制备得到化合物4 ；以化合物4和SSH2NYZ^y^f反应物，化合物4中的羧基、SS、S的氨基缩合或中的溴取代，制备得到结构式三所述甘草次酸衍生物；S其中，甘草次酸的酯化衍生物的结构式为所述化合物3的结构式为权利要求1.甘草次酸衍生物或其医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用，所述甘草次酸衍生物的结构式选自式中，R1 选自H、CH3C0、C2H5C0、C3H7C0 或 C0CH2C00H ;R2 选自 N—或 jN—. X 选自NH 或 0 ;Y 为(CH2)nXH(CH3) (CH2)2, (CH2)2O (CH2)2XH2CH = CHCH2 或 CH2C = CCH2，其中，n = 2 6 ;Z选自0或NH。2.根据权利要求I所述甘草次酸衍生物或其医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物选自结构式一或结构式三所表示的化合物。3.根据权利要求I所述甘草次酸衍生物或其医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物为=2 4 ;Z代表O。4.根据权利要求I所述甘草次酸衍生物或其医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述抗炎药物适用的炎症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节式中，R1 选自H 或 CH3CO ;X 为 0 ;Y 为(CH2)n, n炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、 炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损伤后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻赛性肺病、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。全文摘要本专利技术公开了甘草次酸衍生物制备抗炎药物中的应用，具体涉及一类可释放气体信号分子硫化氢的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物以及它们的抗炎作用。本专利技术公开提供了一种可释放气体信号分子H2S的甘草次酸衍生物，是将甘草次酸与气体信号分子硫化氢释放基团通过酯键或酰胺键进行偶联得到的。药理学实验结果显示，上述化合物具有显著的抗炎作用，未见明显的胃肠道损伤，表明上述化合物能用于制备治疗各种炎症及其相关疾病的药物。文档编号A61K31/58GK102579462SQ20121001582公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日专利技术者候丙波, 张英, 敖桂珍, 杨圣伟, 楚小晶, 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：敖桂珍，绪广林，杨圣伟，张英，候丙波，楚小晶，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：
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