氯桂丁胺的质量控制方法技术

本发明专利技术涉及氯桂丁胺的质量控制方法，属于药品质量控制技术领域。本发明专利技术通过一定的化学处理和条件探索，通过高效液相法对氯桂丁胺的有关物质、含量和残留溶剂进行了分析，提供了一种氯桂丁胺质量控制方法，该方法能够快速、准确的检测出氯桂丁胺的含量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药品质量控制

技术介绍
氯桂丁胺是一芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4- 二氯桂皮酰另丁胺的简略名，其化学名称为(IS, IR)-(E)-3-(3,4-二氯苯基)-N-(I-甲基丙基)-2_丙烯酰胺。该化合物属于一种创新的桂皮酰胺类衍生物，动物试验证明它具有较强的抗癫痫作用。如何快速、准确的控制氯桂丁胺的质量是需要解决的技术问题。本专利技术的专利技术目的是提供一种氯桂丁胺质量控制方法，该方法能够快速、准确的检测出氯桂丁胺产品的质量。本专利技术技术方案是一种，其特征在于该方法中包括氯桂丁胺的含量和有关物质的测定，方法为供试品溶液的制备取样品约2. 5mg，精密称定，置25ml量瓶，加甲醇溶液并稀释至刻度，摇勻。该样品每Iml含供试品IOOug,备用。对照品溶液的制备取对照品约2. 5mg,精密称定，置25ml量瓶，加甲醇溶液并稀释至刻度，摇勻。该样品每Iml含对照品IOOug,备用。其中对照品制备取氯桂丁胺一次精制品350克，去离子水2500ml，浓氨水40ml。 加热搅拌至氯桂丁胺为熔融状态。回流10分钟。静置分层，降温，氯桂丁胺固化。倾出上层水。加入去离子水1000ml，加热搅拌回流10分钟。静置分层，降温，氯桂丁胺固化。倾出上层水(以上操作的目的是去除少量存在的中间体3，4 二氯苯基丙烯酸)。加入80%乙醇 600ml，活性炭20克，加热搅拌回流20分钟，热滤，滤液于10 15°C放置5 6小时自然结晶。过滤，用75%乙醇150ml洗涤结晶。滤干，红外干燥至恒重。得氯桂丁胺二次精制品。氯桂丁胺二次精制品260克，80%乙醇440ml，加热至回流。热滤。滤液于10 15°C放置5 6小时自然结晶。过滤，结晶用75%乙醇IOOml洗涤。滤干，红外干燥至恒重。得氯桂丁胺对照品。系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶做为填充剂，以醋酸盐缓冲溶液-甲醇(20 : 80，体积比)为流动相；流速为每分钟Iml ;检测波长为276nm。理论板数按氯桂丁胺峰计算应不低于 2000。其中醋酸盐缓冲溶液的制备醋酸I. 4g，加水980ml使溶解，加冰醋酸约2. 6ml，调节ρΗ4· 2±0· 1，补水至1000ml，摇匀。含量测定取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氯桂丁胺对照品溶液20ul，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。有关物质含量的测定对照品溶液稀释为每Iml含氯桂丁胺O. 5ug。照含量项下的方法试验，取对照液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20%，再取供试溶液和稀释后的对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试溶液色谱图中显示的杂质峰，除溶剂峰外，各杂质峰面积的总和不得大于对照液主峰的面积(O. 5% )。本专利技术，其特征在于该方法中还包括残留有机溶剂吡啶的测定，其方法是色谱条件与系统适用性以直径为O. 25 O. 18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱长I. 6m,内径3. 2mm，柱温170°C，进样器温度200°C，氢火焰离子化检测温度为200°C，内标物苯与吡啶的分离度不小于I. 5，理论板数按吡啶峰计算应不低于1000。内标溶液的制备精密量取苯适量，加二甲亚砜-水(3 7)混合溶剂溶解并稀释成每Iml含IOug的溶液，摇匀，密闭保存，作为内标溶液。标准溶液的制备精密量取吡啶适量,加同一混合溶剂并稀释成每Iml含IOug的溶液，摇匀，密闭保存，作为标准溶液。供试品溶液的制备精密称取本品适量,加同一混合溶剂溶解并稀释成每Iml含 50mg的溶液，作为供试品溶液。测定方法精密量取标准溶液和供试品溶液各1ml，分置于顶空进样瓶中，并分别精密加入内标溶液1ml、同一混合溶剂1ml，混合。在60°C恒温水浴中加热30分钟，用顶空进样法进样，同时进行空白试验。供试品溶液所得的峰面积比不得大于由标准溶液所得峰面积比(O. 02% ) ο本专利技术，其特征在于还包括鉴别。本专利技术，其特征在于所述鉴别方法是取本品50克，置IOml试管，加lmol/L盐酸羟胺的1，2_丙二醇溶液4ml，煮沸5分钟，使溶液呈黄色，放置至室温，加5%三氯化铁溶液5 6滴，轻摇，放置片刻，显紫红色，加 1，2_丙二醇2ml，静置，两液界面的紫红色更加明显可辨。本专利技术，其特征在于所述鉴别方法是在含量项下记录的色谱图中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。本专利技术，其特征在于所述鉴别方法是本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱一致。本专利技术的有益效果是提供了一种，该方法能在较短时间内快速准确的检测氯桂丁胺的含量、有关物质和残留溶剂的含量。实验例I有关物质的分离(I)概况依申请号为201010179527. 7的中国专利，制备氯桂丁胺。由起始原料3，4_ 二氯苯甲醛制备中间体3，4- 二氯苯丙烯酸的perkin反应收率约为81% (按一次精制品计)， 二次精制品的含量约为99. 5%, HLPC检测为单峰。用含量98 99%的中间体投入后一步反应，则前步反应的副产物引入最后产品的可能性甚小。由中间体3，4_ 二氯苯丙烯酸经过氯化反应和胺解反应制备氯桂丁胺的粗品收率约为82%。分离出氯桂丁胺后的母液浓缩、干燥得深棕色残渣(以下称总残渣)。总残渣的量相当于氯桂丁胺的五分之一，每结晶出Ikg的氯桂丁胺，母液浓缩可得到200g的总残渣。此总残渣含有反应后的所有有关物质，氯桂丁胺中可能会含有的杂质或有关物质必定与总残渣的组成直接相关。总残渣经柱层析、薄层层析、高效液相色谱分析可以粗知其中约含70 80%的氯桂丁胺，15 20%的中间体3，4_ 二氯苯丙烯酸。其他组分则为氯化、胺解产物。(2)有关物质的分离中间体的分离取总残渣50g，加入二氯甲烷150ml，水100ml。搅拌下加入40%氢氧化钠溶液至 PH8. 5，搅拌10分钟。静置分层。水层加入浓盐酸至pH2，有沉淀析出。过滤，用30ml水洗， 用50ml 二氯甲烷洗。干燥，得白色粉末7. 57g。经用95%乙醇重结晶得到白色结晶6. 81g， 熔点226 227°C .薄层检测为单一物质。经IR、HLPC检测，此化合物至中间体3，4- 二氯苯丙烯酸(以下称为杂质一)。氯桂丁胺的分离取总残渣50g，加二氯甲烷150ml，水100ml。搅拌下加入40%氢氧化钠溶液至 PH8.5，搅拌10分钟。静置分层。二氯甲烷层用水30ml洗，蒸馏除尽二氯甲烷。残留物用 80%乙醇IOOml加热溶解。15°C搅拌析出结晶，过滤，用70%乙醇30ml洗涤结晶，干燥得微黄色结晶38. 98g。用80%乙醇脱色重结晶后得白色结晶。熔点104 106°C。薄层检测为单一物质。经IR、HLPC检测，确认此化合物为氯桂丁胺。弱极性杂质(杂质二与杂质三的分离)取总残渣300g，用石油醚(bp60 90°C ) 1500ml分三次提取，合并提取液，除去大部分石油醚。冰箱放置过夜，有结晶析出。过滤，结晶用石油醚洗涤，得一淡黄色结晶3. Igo 用石油醚脱色重结晶得一白色结晶，熔点119 121°C，薄层检测为单一物质。它在总残渣中约占I. 03%。经元素分析为一不含氮的有机物，核磁共振1H谱、13C谱、H-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林春，于忠文，高然，
申请(专利权)人：迪沙药业集团有限公司，迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司，威海迪素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：