本申请描述了新的3’-脱氧-3’-酰基氨基大观霉素化合物。还描述了应用3’-脱氧-3-酰基氨基大观霉素和其它大观霉素类似物治疗结核以及治疗微生物感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开的主题提供了一类新的大观霉素类似物，并且描述了大观霉素类似物在治疗结核及其他微生物感染中的用途。简写で=摄氏度μ g =微克μ L =微升μ M=微摩尔的ATCC =美国模式培养物保藏所CBz =羧基苄基Cfu=克隆形成单位DIPEA = ニ异丙基乙胺DMEM = Dulbecco 改良的 Eagle 培养基DMSO= ニ甲基亚砜ESI=电喷射离子化EtOH=乙醇FBS=胎牛血清FIC =分级抑制浓度HBTU = 0-苯并三唑-N，N，N，，N，-四甲基-脲错-六氟磷酸盐HIV =人免疫缺陷病毒hr =小时IS=内标IV =窬脉内kg =千克LC =液相色谱法MDR=多药耐药MeOH =甲醇mg =毫克20MIC=最小抑制浓度min =分钟mL =毫升mmol =毫摩尔MS =质谱法MW=分子量rpm=每分钟转数PCR =聚合酶链式反应Pd-C =钯碳Spc =大观霉素Stp =链霉素TB=结核XDR =广泛耐药的
技术介绍
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是结核病的病原体，其仍然为全球最成功和致死的感染性疾病之一。世界卫生组织估计每年发生超过300万的结核病活动病例，导致超过100万死亡。参见世界卫牛组织WHO报告2007。HIV感染的个体更倾向于被感染并发展成该疾病的活动形式，并且由于HIV的流行在全球蔓延，因此这显著地导致了全球观察到的结核病病例数量最近的増加。参见疾病控制中心，TB and HIV Coinfection, 2006。当前推荐的结核病治疗是最少6个月的四药物方案，包括利福平、异烟胼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。这ー长期且繁琐的方案导致了患者的不服从。这又使得在临床中发现的多药耐药(MDR)和广泛耐药O(DR)菌株的数量増加，对于这些菌株有效的治疗选择极其有限。因此，显然需要开发治疗结核病的新治疗剂。尤其是需要例如具有以下性质的抗结核治疗剂体内的强抗结核活性；抗耐药結核菌株包括MDR和)(DR菌株的活性；极好的安全性/低毒性；与通常用于治疗结核或HIV的其他药物没有药物相互作用或拮抗；抗潜伏的或缓慢生长的細菌的活性，以帮助减少治疗时间；以及长的血清半衰期以减少给药频次。专利技术概述本专利技术公开的主题在ー些实施方案中提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐或前药2.权利要求1的化合物，其中R1和&各自是H。3.权利要求1的化合物，其中队和1 2各自是芳烷氧基羰基，其选自苄氧羰基和被一个或多个卤素、烷氧基和硝基取代的苄氧羰基。4.权利要求3的化合物，其中R1和&各自是苄氧羰基。5.权利要求1的化合物，其中民是甲基或丁基。6.权利要求1的化合物，其中礼是札0!1、甲基或甲氧基。7.权利要求1的化合物，其中&是4-氟苯基或2-氟苯基。8.权利要求1的化合物，其中&是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、P恶唑基、呋喃基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并巧憑唑基和苯并噻唑基。9.权利要求1的化合物，其中&是-C(R8)2，其中每一个&是苯基或取代的苯基。10.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物或其可药用盐或前药11.权利要求10的化合物，其中R7是取代的苯基，其选自4-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4_亚甲二氧基苯基以及2，3_ 二氟苯基。12.权利要求10的化合物，其中R7是杂芳基或取代的杂芳基，其包含选自以下的杂芳基批啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、W恶唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并巧悉唑基和苯并噻唑基。13.权利要求10的化合物，其中R7是取代的杂芳基，其中所述的杂芳基被由以下组成的组中的一个或多个取代NH2、OH、烷基氨基、芳基氨基、硝基、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳烷基、酰基、芳基、芳氧基以及取代的芳基。14.权利要求13的化合物，其中R7是取代的杂芳基，其中所述的杂芳基被一个或多个下列基团取代氟、氯、溴、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲氧基、苯基氨基、苯基和三氟甲基。15.权利要求10的化合物，其中R7是芳烷基或取代的芳烷基，其中所述芳烷基或取代的芳烷基包含杂芳基或取代的杂芳基基团。16.权利要求10的化合物，其中R7包含含氮杂芳基，并且式(Ia)化合物具有式(让)、 (Ic)或(Id)之一的结构17.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(3-吡啶-3-基)丙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-4-氟苯甲酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-呋喃-2-甲酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(4-氟苯基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(吡啶-3-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-吡啶-2-甲酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-对甲苯基乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(3-甲氧基-苯基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-间甲苯基乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(吡啶-4-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(嘧啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(5-氟吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(2，3-二氟苯基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(哒嗪-3-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(吡嗪-2-基)甲酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(苯并唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-丙酰基氨基大观霉素3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(5-硝基吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；3，-二氢-3，-脱氧-4(R)-(苯并噻唑-2-基)乙酰氨基大观霉素；.3，-二氢-3，-脱氧-4 (R)-(2-氟苯-1-基)甲酰氨基大观霉素；.3，-二氢-3，-脱氧-4 (R)-(2，2_ 二苯基)乙酰氨基大观霉素；.3，-二氢-3，-脱氧-4 (R)-(5-溴吡啶-2-基)乙酰氨基大观霉素；.3，-二氢-3，-脱氧-4 (R)-(2-苯基噻唑-4-基)乙酰氨基大观霉素；.3，-二氢-3，-脱氧-4 (R)-(吡啶-2-基)丙酰基氨基大观霉素；.3，-二氢-3，-脱氧-4 (R)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·李，J·齐，J·G·胡德勒，B·迈博姆，P·K·瓦戴迪，拉凯什，J·刘，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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