本发明专利技术涉及一种加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法。采用易于通过文献方法合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经不对称催化氢化、氧化、还原Heck反应等多步反应合成了手性药物加兰他敏(结构式I所示)和力可拉敏(结构式II所示)。该合成方法具有步骤简便、收率高、成本低、直接得到光学活性产物等优点，本发明专利技术适合规模化生产手性药物加兰他敏和力可拉敏。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结构复杂的天然产物的不对称合成方法，具体涉及手性药物加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法。
技术介绍
加兰他敏(Galanthamine)是一种从石蒜科(Amaryllidaceae)植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱。天然提取的加兰他敏是一种具有左旋光性的手性化合物，是一种高度选择性的强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，并对神经元烟碱受体构象具有很好的调节作用。它具有易耐受和无肝毒性等优点。临床广泛用于阿尔茨海默病及重症肌无力等疾病的治疗，应用前景十分广阔(Razay，G.； ffilcock, G. K. Expert Rev. Neurother. 2008,8,9 ；Yano, K. ；Koda, K. ；Ago, Y. ；et al. Br. J. Pharmacol. 2009，156，173)。加兰他敏于2000年被欧盟批准后，先后在英国、爱尔兰、我国和世界上20多个国家上市并临床应用。力可拉敏(Lycoramine)同样是从石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱，它是加兰他敏的加氢产物，又叫二氢加兰他敏(Dihydrogalanthamine)。力可拉敏(Lycoramine)也是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其作用强度弱于加兰他敏，但急性毒性比加兰他敏小，主要用于治疗骨髓灰质炎后遗症性瘫痪、脑血管意外所致的偏瘫、坐骨神经炎等。天然加兰他敏 (Galanthamine)和力可拉敏(Lycoramine)的结构如下所示权利要求1. 一种，其特征在于该方法如下反应式所示2.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤一取代反应中，起始原料1与2和碳酸钾为1 0. 5 1至1 2 3或起始原料1与2的钾盐为1 0. 5至1 2. 0 ；在 N，N-二甲基甲酰胺溶剂中发生取代反应，反应温度为50°C至120°C，反应时间为4至12小时，得到化合物3。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤二不对称氢化反应中，化合物3 在l-20mol %叔丁醇钾以及0. OOl-Imol %手性钌-双膦/双胺催化剂Ru-(S)-SDPs/(R, R)-DPEN)或其对映异构体Ru-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下在异丙醇溶剂中发生氢化反应，氢气压力为Ι-lOMPa，反应温度为20-60°C，反应时间为1_10小时，得到光学活性的化合物4。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤三和四氧化和烯化反应中，化合物4 与草酰氯，二甲亚砜和三乙胺为1 1 0.2 2至1 3 1 8，在二氯甲烷溶液中发生氧化反应，反应温度为_78°C至室温，反应时间为I-M小时，得到光学活性的化合物5 ；随后，化合物5与 t0)2P(0)CH2C0占t和丁基锂为1 :1:1-1:2: 2，在四氢呋喃溶剂中发生烯化反应，反应温度为_78°C至室温，反应时间3至12小时，得到化合物6。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤五分子内还原Heck反应中，化合物6在lmol%至IOmol %钯催化剂作用下，以及在甲酸和三乙胺(甲酸和三乙胺之比为 1 0. 5至1 2，用量为1化合物6的1倍至3倍)或甲酸钠(用量为1化合物6的1倍至3倍)存在的条件下，在四氢呋喃溶剂中发生还原Heck反应，反应温度为室温至120°C， 反应时间为2至12小时，得到化合物7。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤六酯的水解和酰胺形成反应中，化合物7在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解，反应温度为室温至60°C，反应时间为1至10小时，得到相应的羧酸；随后，所得羧酸与氯甲酸乙酯、三乙胺为1 1 1至1 2 3在氯仿溶液中发生成酐反应，反应温度为-20至-10°C，反应时间为0. 5至4小时，得到相应的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入与酸酐的比值为1 1至1 5的甲胺溶液发生成酰胺反应，反应温度为-20至室温，反应时间为1至5小时，得到化合物8。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤七Pictet-Spengler环化反应中， 化合物8与三氟乙酸和多聚甲醛为1 1 1至1 4 10，在1，2_ 二氯乙烷中发生 Pictet-Spengler环化反应，反应温度为室温至60°C，反应时间为5至10小时，得到化合物 9。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤六酯的水解和酰胺形成反应中，化合物7在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解，反应温度为室温至60°C，反应时间为1至10小时，得到相应的羧酸；随后，所得羧酸与氯甲酸乙酯、三乙胺为1 1 1至1 2 3在氯仿溶液中发生成酐反应，反应温度为-20至-10°C，反应时间为0. 5至4小时，得到相应的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入与酸酐的比值为1 1至1 5的甲胺溶液发生成酰胺反应，反应温度为-20至室温，反应时间为1至5小时，得到化合物8。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤八和九或步骤十一和十二中的羰基和酰胺的还原反应中，化合物9或10先与三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)为1 1 至1 2. 5，在四氢呋喃中发生还原反应，反应温度为-78°C至0°C，反应时间为0.5小时至2小时，得到化合物10或12;随后，化合物10或12与三乙氧基硅烷为1 1至1 6， 以5mol%至30mOl%醋酸锌为催化剂在四氢呋喃溶液中发生酰胺的还原反应，反应温度为室温至60°C，反应时间为2小时至10小时，得到天然产物力可拉敏((-)-LyCOramine) 或加兰他敏((-)-Galanthamine)及非天然力可拉敏((+)-Lycoramine)或加兰他敏 ((+)-Galanthamine)。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在反应步骤十氧化成双键反应中，化合物9与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯(TBSOTf)和三乙胺为1 1 1至1 4 5，在二氯甲烷溶剂中发生成烯醇硅醚反应，反应温度为-100°C至0°C，反应时间为2小时至6小时，得到相应的烯醇硅醚化合物；然后烯醇硅醚化合物与醋酸钯和对苯醌为1 1 1至1 3 5，在乙腈中发生成双键的反应，反应温度为室温至70°C，反应时间为1至3天，得到化合物11。全文摘要本专利技术涉及一种。采用易于通过文献方法合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经不对称催化氢化、氧化、还原Heck反应等多步反应合成了手性药物加兰他敏(结构式I所示)和力可拉敏(结构式II所示)。该合成方法具有步骤简便、收率高、成本低、直接得到光学活性产物等优点，本专利技术适合规模化生产手性药物加兰他敏和力可拉敏。文档编号C07D491/107GK102532149SQ201110418039公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日专利技术者周其林, 王立新, 谢建华, 陈继强 申请人:南开大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周其林，谢建华，陈继强，王立新，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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