本发明专利技术涉及一种制备多取代四氢吡咯衍生物的方法。以重氮化合物、胺以及β，γ-不饱和-α-酮酸酯为原料，以醋酸铑为催化剂，经过一个三组分串联反应，制备出一系列含有多个手性中心和多个官能团的四氢吡咯衍生物。本发明专利技术的反应机理为，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与胺原位形成的铵叶立德被β，γ-不饱和-α-酮酸酯经由1，4-加成的方式所捕捉，然后经由分子内关环得到相应的多取代四氢吡咯衍生物。本发明专利技术操作安全简单，反应温度低，且产率高达90％，得到的多取代四氢吡咯衍生物立体选择性比值最高达到了96∶4，具有高立体选择性特点，药物合成中的应用面更加广泛。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于合成医药化工
技术介绍
多取代的四氢吡咯是许多生物碱的重要片段，同时也是很多天然产物和药物中间体的重要骨架，例如在胭脂虫碱(coccinine)、驱虫药海人酸(Kainic Acid)及A-315675 等药物结构中均有此类骨架结构。含有多个手性中心且邻位含有两个或多个芳香基的四氢吡咯具有很明显的生物活性(AntiViral Res. 2001,50, A76 ；Abstract 1 )，然而有关这类化合物的制备方法的报道却很少见到(Chem. Rev.，2005. 105. 2765 ；Tetrahedron Lett.， 1965，25，2053)，近期报道的方法(Chem. Commun.，2009，11，1362)是分两步得到产物，但平均产量仅为65%左右，此种反应中由于立体选择中心有3个手性中心，所以能得到8种绝对构型的四氢吡咯产物，无法标定具体的构型，该方法中只能继续将其产物脱水消去一个手性中心得到二氢吡咯，从而得到两个相对构型之仅为60 40左右的产物。这样的实验方法产物区位选择性及收率不高，结果不是很理想，实用性不是很大。因此如何提高这种含多个手性中心且多取代四氢吡咯衍生物的产率和立体选择性明显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种多取代四氢吡咯衍生物的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术发现由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，所以近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点，尤其是将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此本专利技术设计合成了多取代的四氢吡咯衍生物。即，用重氮化合物、苯胺及β，Y-不饱和-α -酮酸酯在过渡金属铑催化下的三组分串联反应，制备出一系列含有多个手性中心和多个官能团的高立体选择性四氢吡咯衍生物。本专利技术设计合成的多取代的四氢吡咯衍生物通式是权利要求1.，其特征在于以重氮化合物、胺以及β， Y -不饱和-α -酮酸酯为原料，以醋酸铑为催化剂，以二氯甲烷为溶剂，将Immol β，γ -不饱和- α -酮酸酯，1. 8mmol胺和0. Olmmol醋酸铑溶于4mL 二氯甲烷中组成反应体系，将 1. Smmol重氮化合物溶于ImL 二氯甲烷中组成溶液，于20_40°C和回流下经自动进样泵将溶液在1小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，水泵上减压蒸除溶剂，进行三组分串联反应，得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯石油醚=1 30 1 10柱层析，得到相应的含有多个手性中心和多个官能团的纯产品多取代四氢吡咯衍生物；上述重氮化合物包括苯乙酮重氮及含取代基的苯乙酮重氮；上述胺包括苯胺和取代苯胺；上述β，Y-不饱和-α-酮酸酯包括各类β位芳香基取代的酮酸酯，各类β位杂芳香基取代的酮酸酯。2.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述的含取代基的苯乙酮重氮是对氯苯乙酮重氮，或对溴苯乙酮重氮，或对甲氧基苯乙酮重氮， 或2-呋喃苯乙酮重氮。3.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述的取代苯胺为对氯苯胺，或对溴苯胺，或对氟苯胺，或间溴苯胺，或对硝基苯胺，或对甲基苯胺，或对三氟苯胺。4.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述的β，Y-不饱和-α-酮酸酯是(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，或(Ε)-2_氧代-4-(对氟)苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(对氯)苯基-3-丁烯酸甲酯，或 (E)-2-氧代-4-(对甲氧基)苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(对甲基)苯基_3_丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(2-噻吩)苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(间溴) 苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(间甲基)苯基-3-丁烯酸甲酯。全文摘要本专利技术涉及。以重氮化合物、胺以及β，γ-不饱和-α-酮酸酯为原料，以醋酸铑为催化剂，经过一个三组分串联反应，制备出一系列含有多个手性中心和多个官能团的四氢吡咯衍生物。本专利技术的反应机理为，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与胺原位形成的铵叶立德被β，γ-不饱和-α-酮酸酯经由1，4-加成的方式所捕捉，然后经由分子内关环得到相应的多取代四氢吡咯衍生物。本专利技术操作安全简单，反应温度低，且产率高达90％，得到的多取代四氢吡咯衍生物立体选择性比值最高达到了96∶4，具有高立体选择性特点，药物合成中的应用面更加广泛。文档编号C07D409/04GK102516147SQ20111033542公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月30日 优先权日2011年10月30日专利技术者周静, 季竟竟, 张霞, 胡文浩 申请人:华东师范大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，张霞，季竟竟，周静，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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