5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途技术

公开了新颖的5-HT3受体调节剂。这些化合物用于治疗各种病症，包括化疗诱发的恶心和呕吐、术后恶心和呕吐和肠易激综合征。本发明专利技术中还描述了制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途本申请要求2009年7月14日提交的美国临时专利申请序列第61/225，368号的权益，该申请据此通过引用整体并入。专利
本专利技术涉及5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂、组合物及其在牵涉5-HT3受体的疾病治疗中(例如在肠易激综合征(IBS)、化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)和术后恶心和呕吐(PONV)的治疗中)的用途和所述化合物在联合疗法中的用途。专利技术背景肠易激综合征(IBS)对医疗保健系统有重大影响，因为据估计美国的IBS管理每年在直接医疗费用上花费80亿美元，并且在间接经济费用上花费高达250亿美元。改变某些5-羟色胺受体活性的化合物已显示出有益于IBS的症状治疗。为此，在这一类别中仅有的美国药物为阿洛司琼(5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂)。2000年引入后不久，由于IBS患者中出现缺血性结肠炎的情况，阿洛司琼退出市场。后来，因为患者对IBS治疗的需求非常大，FDA恢复了该药物。2002年，美国食品药物管理局批准阿洛司琼盐酸盐(L0TR0NEX )片剂在限制条件下用于医疗益处超过风险的患者。日本批准了原来研发并且销售用于与癌症疗法相关的呕吐的雷莫司琼(5-HT3受体拮抗剂)用于IBS的治疗。自2008年引入以来，未出现缺血性结肠炎的报道。因此对于IBS的治疗，非常需要安全性方面得到改善的5-HT3受体调节剂。5-HT3 受体调节剂是一种可抑制(例如，拮抗剂)或部分活化(例如，部分激动剂)5-HT3受体的试齐LU由化疗引起的恶心和呕吐对于接受癌症治疗的患者而言仍然是最痛苦的副作用。 根据指定化疗试剂或方案，多达90%的患者可能遭受某种形式的化疗诱发的恶心和呕吐 (CINV)。CINV的症状可能使人严重虚弱并且常常导致患者拒绝进一步的化疗过程，至于癌症进展方面结果明显不利。而且，CINV构成医疗系统的负担，消耗医护人员的时间，否则这些医疗人员可专心于其它患者或医疗问题。CINV分为两大类急性CINV和延迟性CINV。急性CINV在治疗的最初24h内发生；延迟性CINV在治疗后M-120h发生。延迟性CINV仍然在接受化疗的患者中保留高度治疗不足的副作用，因为医疗服务人员往往低估患有延迟性CINV的患者数量。而且，一旦患者出院，延迟性CINV大大地削弱患者照顾自身的能力。靶向5-HT3受体的化合物为有效的止吐药；这些化合物在控制癌症患者的恶心和呕吐方面构成一个最大的进步。阻断CNS或外周的5-HT3受体信号似乎防止了急性呕吐。 5-HT3受体调节剂被批准用于防止急性CINV。帕洛诺司琼也被批准用于防止延迟性CINV。 另外，已经证实神经激肽拮抗剂阿瑞匹坦(EMEND ) (5-HT3受体调节剂)和皮质类固醇地塞米松的组合对防止急性和延迟性顺钼诱发的呕吐非常有效。帕洛诺司琼已获得批准用于治疗术后恶心和呕吐(PONV)。因此，5_肌3受体调节剂可用于PONV的治疗。明显地，需要对IBS、CINV和PONV的改进疗法。本专利技术针对实现这一目标。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式 I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由 1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7和-NR7R8的取代基取代；X 为 CH、CH2、CR2、C (R2) 2、N、NH、C = 0 或 SO2 ；Y 为 CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、0或 C = 0 ；R1 在每个位置单独选自H、卤素、-OR4、-NR4R5, -NR4C (0) R5、-NR4C (0) 2R5、-NR5C (0) NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；R2 在每个位置单独选自H、卤素、-OR4、-NR4R5, -NR4C (0) R5、-NR4C (0) 2R5、-NR5C (0) NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；R3选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7 或-NR7R8取代1-3次；(R1)p式I其中=表示任选的双键；R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、_C(0)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4 烷氧基取代1-3次；或R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1_2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、CfC4烷基、C1-C4卤代烷基和 C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；R7和R8各自独立为Hj1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、 C4-C7环烷基烷基、-C (0) R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；η 为 1 或 2 ；ρ 为 0、1、2 或 3;且q 为 0、1 或 2。本专利技术的另一方面涉及一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·R·古佐，D·D·曼宁，W·伊尔利，
申请(专利权)人：阿尔巴尼分子研究公司，
类型：发明
国别省市：