本发明专利技术是关于可吸干粒，用于传送二价金属阳离子盐与/或单价阳离子盐至呼吸道，以及用于治疗具有呼吸疾病与/或感染的个体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺病的干粉配方与方法相关申请案本申请主张2010年2月18日申请的美国临时申请案案号61/305,819、2010年1月25日申请的美国临时申请案案号61/298,092、2009年12月8日申请的美国临时申请案案号61/267,747、2009年10月28日申请的美国临时申请案案号61/255,764、2009年3月26日申请的美国临时申请案案号61/163,772、2009年3月26日申请的美国临时申请案案号61/163,767、以及2009年3月26日申请的美国临时申请案案号61/163,763的优先权。上述各申请案的全文内容皆并入本案作为参考。
技术介绍
肺部传送治疗剂比其它传送方法有更多优点。这些优点包含快速开始、病患自身投药的方便性、减少药物副作用的潜力、方便吸入传送、避免针头等。吸入治疗可提供药物传送系统，方便使用于住院病患或门诊病患设定，形成非常快速的药物作用开始以及产生最小的副作用。定量吸入器(metereddoseinhaler，MDI)用于传送治疗剂至呼吸道。MDI通常适合用于给予在压力下挥发液体中调配为固体可吸干粒的治疗剂。开启阀以相对高速释出悬浮物。而后液体挥发，留下快速移动的干雾，包含治疗剂的干粒。对于呼吸疾病的治疗，MID仅对于中型气道是可信赖的药物传送方式。然而，小气道(亦即细支气管与肺泡)通常是肺病表现的位置，例如气喘与感染。液体喷雾传送是肺病药物传送最老的形式之一。典型地，液体喷雾是由气体喷雾器产生，从小开口高速释放出压缩的气体，由于伯努利效应(Bernoullieffect)在出口区域形成低压。参阅美国专利5,511,726。低压用于从第二管吸出流体而被喷雾化。这流体分裂成小滴，在气流中加速。此喷雾器设计的优点包含相对大的一级液体喷雾滴大小，通常需要在档板上压紧所述一级滴，产生喷雾大小的二级溅滴，缺少液体喷雾滴的不均匀性、大块药物溶液的明显再循环以及吸入气体中低密度的小吸入液体喷雾滴。超音波喷雾器使用浸在液体储存器下的平或凹的压电碟，共振液体储存器的表面，形成从表面障蔽喷雾粒子的液体锥体(U.S.2006/0249144和U.S.5,551,416)。由于喷雾化过程中不需要气流，所以可达到高喷雾浓度，然而产生压电成分相当昂贵，而且在喷雾化悬浮物是缺乏效率，需要在水中或盐类溶液中溶解低浓度的活性药物。较新的液体喷雾技术涉及让液体通过微尺寸孔洞喷雾化，产生更小且更均匀的液体可吸的干粒。请参阅美国专利6,131,570、美国专利5,724,957以及美国专利6,098,620。这些技术的缺点包含相当昂贵的压电以及细微的筛成分，以及所述孔洞被残留盐类与固体悬浮物弄脏。干粒吸入剂一向依赖乳糖混合，使得粒子剂量小到足以被吸入，但不会自行分散。已知这个程序没有效率，并且对于一些药物无法作用。有一些群体已经尝试发展可吸且可分散以及不需要乳糖分散的干粒吸入剂(DPI)配方来改善这些缺陷。Sutton等人的美国专利5,993,805、Platz等人的美国专利6,9216527、Robinson等人的WO0000176、Tarara等人的WO9916419、Bot等人的WO0000215、Hanes等人的美国专利5,855,913以及Edwards等人的美国专利6,136,295与5,874,064描述干粉配方用于吸入治疗。干粉吸入传送的广泛临床应用已经受到困难的限制，所述困难在于产生适当粒子大小、粒子密度与分散性的干粉、保持所述干粉储存于干燥状态，以及发展方便、手持装置有效分散空气中可吸的干粒。除此之外，吸入传送的干粉粒子大小受限于越小的吸入干粒越难分散在空气中。当对于笨重的液体剂量形式与推进器驱动的配方提供优点时，干粉配方倾向于集结与低可流动性，会降低分散性与干粉吸入治疗的效率。例如，已知粒子间凡得瓦尔斯作用与毛细浓缩效果贡献于干粒的集结。1994年8月医药技术中Hickey，A.等人发表的“影响干粉分散作为喷雾剂的因子”。为了克服粒子间的吸附力，Batycky等人在美国专利7,182,961中教导产生所谓的“空气动力学光可吸粒子”，使用雷射绕射仪器例如HELOS(Sympatec，Princeton，N.J.制造)测量，具有大于5微米的体积中间几何直径(VMGD)。参阅Batycky等人发表的内容，第7栏第42-65行。改善平均粒子大小10微米以下的可吸粒子的分散性另一方法是加入水可溶的多肽或加入合适的赋形剂(包含胺基酸赋形剂，例如白胺酸)，占总组合物的50％至99.9％重量。参阅Eljamal等人的美国专利6,582,729第4栏，第12-19行与第5栏第55行至第6栏第31行。然而，使用固定量的粉，这方法减少传送的活性剂的量。因此，需要增加干粉的量，达到所要的治疗结果，例如可能多次吸入与/或频繁的给予。还有其它方法涉及使用施加机械力的装置，例如来自压缩气体的压力至小粒子，破坏粒子间的吸附，或是在给予之前。参阅例如Lewis等人的美国专利7,601,336、Dickinson等人的美国专利6,737,044、Ashurst等人的美国专利6,546,928或Johnston等人的美国专利公开案20090208582。上述各方法分享的另一限制是产生的吸入剂包含实质量的钝载体、溶剂、乳化剂、推进物或其它非药物材料。通常，需要大量的非药物材料，用于有效形成小到足以肺泡传送的可吸干粒(例如小于5微米，以及较佳是小于3微米)。然而，这些非药物材料量也降低可被传送的活性药物物质的纯度与量。因此，这些方法仍实质上无法正确导入大量活性药物剂量至病患的系统传送。因此，仍需要形成高分散性的小粒子尺寸吸入剂。除此之外，需要产生包括较大量药物与较少量非药物材料的吸入剂的方法。最后，需要使病患用一或两次小量呼吸来快速给予单位剂量的方法。
技术实现思路
本专利技术是关于有干粒组成的可吸干粉，所述干粒包含一或多二价金属阳离子，例如钙(Ca2+)，作为活性成分，以及包含可吸粒子的干粉。本专利技术也关于可吸干粒子，包含一或多单价阳离子(例如Na+)以及包含可吸粒子的干粉。所述活性成分(例如钙离子)通常用一或多种盐类形式存在于干粉与干粒中，可分别为结晶、无定形物或是结晶与无定形物的组合。所述干粉与干粒可选择性包含其它的单价盐类(例如钠盐)治疗活性剂或医药可接受的赋形剂。在一方面，可吸干粒可以是小的且高可吸收。在另一方面，可吸干粒可以是大的或小的，例如几何直径(VMGD)在0.5微米至30微米之间。选择性地，粒子的MMAD可以是在0.5微米与10微米之间，更佳是在1与5微米之间。在一些方面，可吸干粉具有的体积中位数几何粒径(VMGD)约10微米或更小，以及用雷射绕射(RODOS/HELOS系统)，分散比例(1bar分散压力下量测的VMGD对在4bar量测的VMGD比例)(1/4bar)小于约2，并且包含钙盐，提供所述干粉重量的约5％或更多的二价金属阳离子。所述可吸干粉可更包括单价盐，提供单价阳离子，例如Na+，占所述粉重量的约6％或更多。所述可吸干粉可具有至少45％小于5.6微米的细粒部分(FPF)、至少30％小于3.4微米的FPF，以及/或至少30％小于5.0微米的FPF。或者或此外，所述可吸干粉可具有约5微米或更本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.03.26 US 61/163,772;2009.03.26 US 61/163,767;1.一种可吸干粉，包括具有二价金属阳离子盐的可吸干粒；其中所述二价金属阳离子盐提供二价金属阳离子量是所述干粒重量的5％或更多，以及其中所述可吸干粒具有体积中位数几何粒径(VMGD)5微米或更小，振实密度大于0.4g/cc，以及使用RODOS/HELOS系统的雷射绕射量测的在1/4bar可分散性比例小于1.5，其中所述二价金属阳离子盐是钙盐，其中所述钙盐是选自由硫酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙及其任何组合所组成群组。2.如权利要求1的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉更包括单价金属阳离子盐。3.如权利要求2的所述可吸干粉，其中所述单价金属阳离子盐是钠盐。4.如权利要求3的所述可吸干粉，其中所述钠盐是氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠或硫酸钠。5.如权利要求1-4中任一项的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有至少45％是小于5.6微米的总剂量细微粒子部分(FPF-TD)。6.如权利要求1-4中任一项的所述可吸干粉，其中所述可吸干粉具有质量中位...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·松，M·M·利普，
申请(专利权)人：普马特里克斯公司，
类型：发明
国别省市：
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