手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和活性测试，属于医药技术领域。本发明专利技术的通式为：本发明专利技术的合成路线如下：4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺类化合物的合成联苯羧酸类化合物的合成联苯四唑类化合物的合成本发明专利技术可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。本发明专利技术化合物具有手性，具有很好的血管紧张素II?AT1受体抑制活性，本发明专利技术合成工艺简单，原料易得，利于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种用作血管紧张素IIAT1受体拮抗剂的手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途，属于医药

技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病，其并发症是造成人类死亡的主要原因之一，是全球范围内重大公共卫生问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上升趋势。我国成年人中患有高血压的人现在有1.6亿，而且每年新增高血压患者600多万，因而加强预防和治疗高血压显得尤为重要。非肽类血管紧张素IIAT1受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小。ARB在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因子TGF-β的作用。ARB能有效控制血压，降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险，因而ARB被推荐作为高血压患者预防卒中的一线用药。目前，ARB类药物已有多个品种上市，如氯沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦，奥美沙滩，依普罗沙坦，阿齐沙坦等。但在上市的药物和应用于临床的AT1受体拮抗剂中，手性化合物很少。手性制药是医药行业的前沿领域，当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。因此，合成新的手性化合物的对研究高活性、低毒性ARB类药物有着重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种由以下通式表示的化合物及其药学上可接受的盐。其中，R1为-H、-OH、-OCH3；R2为羧基或四唑基；n＝0或1。本专利技术的另一目的在于提供一种制备由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法。总体上可以分为两个步骤：(1)按如下合成路线制备出所需要的化合物。4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺类化合物的合成联苯羧酸类化合物的合成联苯四唑类化合物的合成(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。本专利技术的又一目的在于提供一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，它们具有很好的血管紧张素IIAT1受体抑制活性，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。血管紧张素IIAT1受体抑制活性测定：日本大白兔(2～4kg)，20％乌来糖水溶液麻醉。取腹主动脉置于95％O2+5％CO2饱和的4℃Krebs-Henseleit(K-H)液(NaCl6.92g/mol，KCl0.35g/mol，CaCl20.14g/mol，KH2PO40.16g/mol，MgSO4·7H2O0.29g/mol，NaHCO32.1g/mol，Glucose2.0g/mol)中，剔除干净周围脂肪及结缔组织并冲洗干净后，剪成长度3～4mm的多段血管环。血管环用两根不锈钢微型挂钩贯穿血管管腔，水平悬挂在10ml浴漕内，下方固定，上方以一细钢丝连于张力换能器。经Medlab4c-501计算机生物信号采集分析系统记录血管的张力变化。浴管内含有通以95％O2+5％CO2、37℃的K-H液10ml。每个血管环悬挂在浴管后，基础张力调至1.0g，平衡1h，其间不断调整张力，使之维持在1.0g的恒定水平，每15min换一次K-H液。实验开始时，用67mMKCl溶液检测灵敏度并测出最大收缩响应。冲洗30min后，加入给定量(10nM，30nM，100nM)的被测化合物孵育30min。然后加入被测化合物与血管紧张素II(1×10-10M，1×10-9M，1×10-8M，1×10-7M，1×10-6M，1×10-5M，1×10-4M)，每次改变血管紧张素II浓度后用K-H液冲洗30min，得到血管紧张素II累积浓度-响应曲线。每个血管条得出一条曲线。收缩反应用KCl最大收缩的百分率来表示。用SchildPlot方法计算pA2值。血管紧张素IIAT2受体抑制活性测定：96孔培养板(COSTAR，U.S.A)中依次加入下列试剂：AT2Receptor150μL/孔(用实验缓冲液稀释至2.0μg/孔，缓冲液37℃预温)，10μL0.1％DMSO，测试管中加入不同浓度的受试药物10μL，总结和管中加入去离子水10μL，非特异性结和管中加入1mg/mLAngiotensinII标准品10μL(55μM/孔)，37℃孵育30min后，各孔中加入[125I]-Sar1，Ile8-AngiotensinII10μL(50μCi/mL，用时稀释4倍，0.27μM/孔)，37℃孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0.3％Poly(ethyleneimine)湿润1h)，4℃预冷的洗涤缓冲液(50mMTris-HCl，500mMNaCl，pH7.4)冲洗滤纸9次，每次每孔200μL，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中用HH6003γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC50。所得化合物的抑制活性结果见表1。表1化合物的抑制活性结果化合物pA2AT2IC50/nM9a8.409b8.139c8.259d8.739e8.129f8.5010a8.1110b7.8010c8.753.66710d7.58124.26610e8.4410f8.16Losartan7.77＞10000由表1可以看出，与现有临床用药氯沙坦(Losartan)相比，这些化合物大多具有很强的血管紧张素IIAT1受体抑制活性。生物毒性评价：冷冻干燥发光细菌测定法。使用前将明亮发光杆菌冻干粉用0.5mL2％NaCl溶液混匀，短时复苏后再用3％NaCl溶液稀释，并于20℃下平衡15min。氯化钠，用去离子水配制成2％和3％的溶液；氯化汞，硫酸锌作为本毒性试验的参照物，按照预实验结果，分别配制成0.2μg.mL-1和2μg.mL-1溶液；氯沙坦配制成300μg.mL-1溶液，奥美沙坦，替米沙坦和芬娜沙坦都配制成100μg.mL-1溶液；其余各测试样品均配制成100μg.mL-1溶液。上述各参照物和测试样品均分别稀释成90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％共8个浓度。BHP9514型水质毒性检测仪检测发光程度。取相应浓度的受试溶液2mL加到试管中，同一浓度设置2管，并用2管相同体积3％NaCl溶液作为空白对照。每管加入菌液100μL，摇匀后分别于5min，10min，15min测定相对发光强度。用Origin7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表：其中，X为羧基或四唑基。2.按权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：(1)按如下合成路线制备出...

【专利技术属性】
技术研发人员：周智明，徐迪，何星，汪进良，费凡，郝丽萍，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：