一种生物可降解聚合物微囊的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种生物可降解聚合物微囊的制备方法，主要包括：开孔微球的制备、囊芯材料的装填和开孔微球的封口。所述生物可降解材料微囊可用于包埋小分子、生物大分子物质，还可以装载纳米、微米级尺寸的颗粒。相比传统的复乳包埋方法，该方法更加温和，避免生物活性物质受损；包埋后溶液中剩余的囊芯材料可回收利用；更加环境友好，达到了与之前报道相同的粒径、孔径水平，且内腔容积更大，更有利于囊芯材料的装载；适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于高分子材料
，涉及高分子微球、微囊材料的成型加工及作为新型药物制剂材料的应用。
技术介绍
微囊是指从亚微米到毫米尺度的小型胶囊。功能材料与壳层材料是构成微囊的两个基本元素。微囊的制备，指的是通过一定的方法使功能材料被包裹或分散在壳层材料中， 从而制备颗粒状复合物的过程。微囊是一种重要的商品形式。通过对物质进行包埋可以达到许多目的，如可以改善囊芯材料的化学或物理稳定性，屏蔽囊芯的气味、颜色和毒性，还可以实现囊芯物质的控制释放和靶向释放。合成聚合物材料，由于便于成型加工，便于性能改造，是发展最快的一类微囊材料。在传统的聚合物领域中，微囊或中空微球能够通过聚合物和致孔剂的相分离来制备。在致孔过程中，溶剂常被称为致孔剂，通常选择油溶性小分子。聚合物与溶剂的相分离能够发生在聚合物链增长过程中，由于聚合物分子量的增长或分子间的交联，大分子逐渐从小分子溶剂中沉淀出来，形成固态高分子。也能够发生在高分子溶液体系中，由于环境条件改变，如温度的变化、良溶剂的去除或不良溶剂的添加，造成溶剂对高分子的溶解能力下降，使高分子沉淀成固相。但是，这种方法只能包埋有限的几种有机溶剂或溶于有机溶剂的物质，难以形成通用的包埋方法。对于生物活性物质的包埋，更为常用的方法是水包油包水(W/0/W)复乳包埋法， 它能够提供生物友好的内水相环境，避免了被包埋组分同疏水溶剂的接触，有利于生物分子构象的稳定和活性保持。再结合油相固化技术，能够制备出以复乳液滴为模板的固体微胶囊，从而满足长期稳定包埋的需要。可选择的油相固化技术有悬浮聚合法和溶剂去除法。 前者油相中包含可聚合小分子单体，通过原位聚合实现油相固化；后者油相为高分子有机相溶液，通过溶剂的挥发或萃取实现油相固化。复乳与溶剂去除法相结合是目前研究的重点，该方法便于采用生物降解的高分子为壳层材料，适用于载药微囊的开发。而其中关注度最高的是聚乳酸类高分子，近十年，和复乳化技术相关的文献中近半数涉及聚乳酸类壳层材料。在体液环境中，聚乳酸胶囊能够在一定时间内完全降解，释放出内部载药，是一种理想的载药材料。例如CN 1935127A提供一种以改性聚乳酸材料为囊材的微球制备方法，采用改性聚乳酸材料为囊材，对于囊芯物是水溶性或不能被溶剂溶解但表面是亲水性的物质或药物的微球制备，先将囊芯物溶解或分散在水中，将改性聚乳酸材料溶解在其能与水相混溶的溶剂中，然后将囊芯物的水溶液加入改性聚乳酸材料的溶液中，或将改性聚乳酸材料的溶液加入囊芯物的水溶液中，或将这两种溶液同时加入用于溶解改性聚乳酸材料的溶剂中，或将它们的混合溶液加入溶解改性聚乳酸材料的溶剂中，搅拌得微球溶液，然后过滤得微球。方法中不使用表面活性剂和分散剂，制备过程简单，粒径可达到纳米级，且粒径可控，包裹率高，可很大程度上维持囊芯物的活性，微球具有缓释功能。相对于相分离的包埋方法，复乳法更适用于大量生物活性分子的包埋，但由于乳化的过程中伴随着机械搅拌或超声乳化，产生的剪切力会对蛋白质类药物的活性产生不利影响；靠近油水界面的药物会与油相的有机溶剂接触，造成药物活性的降低，甚至失活。此外由于复乳液是热力学不稳定体系，内水相会在固化前与外水相融合，使得原本在内水相的药物泄漏到外水相中，降低药物包埋率。2005 ip, Im 等(Im, S. H. ， U. Y. Jeong, and Y. N. Xia, Polymer hollow particles with controllable holes in their surfaces.Nature Materials,2005.4 (9) p. 671-675)提出了一种先将聚合物微球加工成单眼微球，再封口的纳米微囊制备方法。该方法首先制备纳米尺度的聚苯乙烯胶乳颗粒，再使用甲苯溶胀聚苯乙烯纳米颗粒，随后使用液氮冷冻溶胀纳米球，使纳米球向界面收缩，形成中空结构，最后缓慢升温，使甲苯缓慢挥发，挥发过程中发生相分离形成单眼结构。单眼球作为纳米微囊的半成品，与囊芯材料进行组装，后升高温度至壳层玻璃态温度以上，通过退火处理(缓慢降温)进行封口，或通过有机溶剂对纳米微球进行溶胀，进而达到封口的效果。马光辉等(Ma，G.H.，et al. ,Uniform one-hole particles used as versatile micro-encapsulation. Chemistry Letters， 2008. 37(3) :p. 366-367)利用膜乳化技术，制备出了粒径均一、孔径可控微米尺度的聚苯乙烯单眼微球，并利用溶剂对微球溶胀，实现了微米尺度微球的封口，成功实现了对水溶性分子和磁流体的包埋。但由于聚苯乙烯生物相容性较差，限制了其在医药领域的应用。$ 1111 ^ 石出±，Yin· (Yin, W. and Μ. Ζ. Yates,Encapsulation and sustained release from biodegradable microcapsules made by emulsification/freeze drying and spray/freeze drying. Journal of Colloid and Interface Science, 2009. 336(1) p. 155-161)利用喷雾法首先制备出0/W单乳液，并迅速置于低温环境中冷冻干燥，在降温的过程中，单乳液中的聚合物发生相分离，而在干燥过程中，单乳液中的有机溶剂被去除， 从而形成多孔的PLA微球；并通过二氯甲烷以及压缩二氧化碳，进行后续处理，实现了多孔微球的封口。实验中选用生物可降解材料作为壳层材料，但制备出的球形不好，且孔径分布不均勻。Kim 等(Kim, H. K. , H. J. Chung, and T.G.Park, Biodegradable polymeric microspheres with open/closed pores for sustained release of human growth hormone. Journal of Controlled Release, 2006. 112(2) :p. 167-174)同样利用相分离制孔技术，以单乳液为模板，利用表面活性剂Pluronic F127作为致孔剂制备出不同孔径的 PLGA多孔微球，在装载重组人生长激素后，对其进行了溶剂封口处理，缺点是制备工艺复杂，药物的包埋率较低。本专利技术提出一种完全不同于上述报道的方法，即首先使用复乳法制备生物可降解开孔微球，并在此基础上创造了一种新的微囊化方式，以期待获得更高的囊芯材料装载量和生物活性。首先通过复乳模板法制备中空开孔微球，复乳模板在固化过程中内外水相融合形成内外贯穿的孔道；并将开孔微球浸泡在含有囊芯材料的溶液中，当被包埋物质扩散到微球内部，并达到平衡时，可选用溶剂溶胀、升温退火、照射三种不同方式对微球表面进行处理，使其软化收缩，从而达到封口的效果。相比传统的复乳包埋方法，该方法的包埋过程中无机械搅拌或超声破碎，过程更加温和，避免生物活性物质受损。包埋后溶液中剩余的囊芯材料可回收利用。相比较之前报道的先成球后封口的方法，本专利技术首次提出用复乳模板法制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物可降解材料微囊的制备方法，包括以下步骤(1)配制油相，所述油相为聚合物膜材溶液，其中溶剂为有机溶剂；配制内水相溶液和外水相溶液，外水相添加表面活性剂；(2)将内水相分散到油相当中，形成油包水初乳液；再将初乳液分散到外水相中，形成水包油包水复乳液；(3)利用溶剂去除法，使油相固化，得到具有内外贯穿孔道的开孔微球；(4)将开孔微球的悬浊液加入到囊芯材料溶液当中，充分混合，得到已装填具有囊芯材料的开孔微球；(5)开孔微球的封口，得到聚合物微囊。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述聚合物膜材优选为聚乳酸、 聚(乳酸-羟基乙酸)、单甲氧基聚乙二醇聚乳酸共聚物中的1种或至少2种的组合；优选地，步骤(1)中所述有机溶剂为挥发性且不与水互溶的有机溶剂，例如正丁醇、 甲乙酮、乙醚、氯仿、四氯甲烷、甲苯等，包括挥发性且可部分溶于水的有机溶剂，例如乙酸乙酯、苯酚等，进一步优选为不与水互溶的醇、酮、酯、醚、烷基苯、卤代烷烃、卤代芳烃中的1 种或至少2种的组合，特别优选为醇、酯、烷基苯、氯代烷烃、氯代芳烃中的1种或至少2种的组合。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂去除法优选为溶剂萃取法，也可以是静置使溶剂挥发，或搅拌使溶剂挥发或其他去除溶剂的方法；步骤(3)所述的具有内外贯穿孔道的开孔微球，为单孔或多孔结构；优选地，步骤(3)中，使油相固化后，除去残留的表面活性剂，特别优选通过过筛或离心洗涤除去残留的表面活性剂；步骤(5)所制备的聚合物微囊，为单一内腔或多腔室结构。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述囊芯材料溶液优选包括囊芯材料悬浊液和囊芯材料溶液；步骤(4)中所述开孔微球悬浊液溶剂为可分散但不溶解微球的溶剂；优选地，步骤(4)中所述混合温度为40°C以下，进一步优选为30°C以下，特别优选为室优选地，步骤中所述混合时间为15小时以上，进一步优选为20小时以上，更优选为M小时以上，特别优选为M小时。5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述开孔微球的封口工艺，包括以下三种方法(i)溶剂溶胀法； ( )照射法； (iii)升温退火法。6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，方法(i)中所述溶剂溶胀法为将有机溶剂添加...

【专利技术属性】
技术研发人员：马光辉，高飞，那向明，苏志国，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：