杀真菌药物苯基苯甲酰胺及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种上式（Ｉ）的苯基苯甲酰胺类化合物，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，各自是氢或卤素原子或任意取代的烷基，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，各自是含１－４个碳原子的烷，或它们与Ｎ原子一起形成吗啉代环；该化合物可单独或配成组合物用于农业上的杀真菌剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

Fungicide phenyl benzamide and preparation method thereof

The invention relates to a formula (I) phenyl benzamides, R: 1 and R: 2 same or different, each is hydrogen or halogen atom or optionally substituted alkyl, R: 3 and R: 4 may be the same or different, respectively containing 1 to 4 carbon atoms and N atoms or alkyl, they together form a morpholino ring; the compound can be used alone or with a fungicide composition for agriculture.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的苯基苯甲酰胺衍生物，其制备方法及它在杀真菌组合物中用于保护抵抗真菌病的用途。欧洲专利申请0.360，701号揭示了许多酰胺衍生物，特别揭示了苯基苯甲酰胺并用它作为活性物质来控制植物真菌病的用途。实例显示了其对诸如植物霉病的保护活性。本申请人现发现前述的这些衍生物的选择性很窄，但进一步地且令人惊奇地还发现具有优秀的活性水平及显著的医疗活性。更精确地说，本专利技术涉及下式(Ⅰ)的苯基苯甲酰胺衍生物 其中-R1和R2可相同或不同，为氢或卤素原子或任意卤代的烷基，较好的是含1～4个碳原子的烷基，-R3和R4可相同或不同，为含1～4个碳原子的烷基，或R3和R4连同所带有的氮原子，联在一起形成吗啉代环。可以根据上述申请中所述的方法来制得这些化合物。也可根据其它两种方法来制得这些化合物。根据第一种方法，式(Ⅰ)化合物可从下述的式(Ⅱ)化合物中制得，通过一种活化剂，较好地选自由亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷、二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、氯甲酸烷酯及三氟乙酸酐所组成的组中选出的活化剂使其酸性官能团活化后，然后在有机溶剂中，较好的是选自含氯化的溶剂或芳族溶剂或诸如THF的醚中选出的一种有机溶剂中，在有机或无机碱存在下与胺HNR3R4反应，从而从式(Ⅱ)化合物中制得式(Ⅰ)化合物。通过使下述的式(Ⅲ)化合物(其中R较好地代表含1～4个碳原子的烷基)经皂化可制得式(Ⅱ)化合物。该反应可在水存在下，在醇为乙醇中，以及有诸如氢氧化钾或氢氧化钠的无机碱存在下，在室温和反应混合物的同流温度范围中进行。然后将反应混合物用诸如，较好的盐酸等无机酸或有机酸处理，以得到式(Ⅱ)化合物。通过使下述的式(Ⅳ)化合物和3，4-二甲氧基苯基硼酸在催化剂的存在下进行芳基偶联反应而制得式(Ⅲ)化合物。为了有良好的区域选择性，应当明白R1和R2都不能为溴或碘原子。用文献(OrganicSynthesis，Coll.Vol.4，Page68或在JournalofOrganicChemistry，49，p5237-5243)所述的类似方法来制备3，4-二甲氧基苯基硼酸。通过使下述的式(Ⅴ)酸酯化可制得式(Ⅳ)酯。该反应在脂族醇ROH(其中较好地代表含有1～4个碳原子的烷基)，如甲醇或乙醇，在1～20%的无机酸，如氯化氢气体或浓硫酸存在下，在反应混和物的回流温度下进行。然后用水中沉淀法或用有机溶剂萃取来分离出产物。根据已知方法，通过使下述的式(Ⅵ)的相应的邻氨基苯甲酸的重氮化而得到通式(Ⅴ)的酸。文献中充分地例述了式(Ⅵ)的邻氨基苯甲酸的制备。在第二种方法中，通过使下述的式(Ⅶ)化合物与3，4-二甲氧基苯基硼酸用上述的从式(Ⅳ)化合物转化成式(Ⅲ)化合物的各方面类似的方法进行偶联而制得式(Ⅰ)化合物。用上述的将式(Ⅱ)化合物转化成式(Ⅰ)化合物的各方面中类似的方法，从式(Ⅴ)化合物中制得式(Ⅶ)化合物。在第一种方法中已述及了从式(Ⅵ)的邻氨基苯甲酸中制得式(Ⅴ)化合物。第一种方法中的分子式 第二种方法中的分子式 实施例1N，N-二乙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(第1号化合物)(式Ⅰ中R1＝H，R2＝CF3，R3＝R4＝C2H5)。将500ml1，2-二氯乙烷、60克(0.184ml)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸及5mlN，N-二甲基甲酰胺依次引入至1000ml的圆底烧瓶中，在搅拌及冷却至0℃下滴加入20ml亚硫酰氯(0.276mol)。加料完成后，在2小时内将反应混合物逐渐加热至55℃，然后蒸发至干。在保持低于10℃下将残留物溶入200ml四氢呋喃中，然后将它滴加入含58ml(0.55mol)二乙胺在200ml四氢呋喃中。当加料完成时，使反应混和物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。并将残留物溶入二氯甲烷中，并依次用1NHCl及蒸馏水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸发有机相以得到62.3克(得率89%)的N，N-二乙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的白色固体，熔点109-110℃。下面两种化合物可类似地制得2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-三氟甲基-1-吗啉代羰基苯60g(82.5%)，熔点130℃(第2号化合物)(式Ⅰ中，R1＝H，R2＝CF3，R3+R4＝吗啉代基)。N-乙基-N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺71.2g(81%)熔点103～104℃(第3号化合物)(式Ⅰ中R1＝H，R2＝CF3，R3＝CH3，R4＝C2H5)。实施例22-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(式Ⅱ中，R1＝H，R2＝CF3)。将1000ml无水乙醇、290g(0.82ml)2-(3，4-二甲氧苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯和170ml(0.164ml)10N氢氧化钠溶液依次放入至2升的圆底烧瓶中，将该反应混合物回流2小时，然后减压蒸发至干。将残留物溶入2.5升水中并依次用500ml乙酸乙酯及500ml戊烷萃取。将500g压碎的冰加入水相中，然后用过量浓盐酸处理。这样形成的沉淀物在多孔烧结玻璃上过滤，再在空气流下干燥，得到240.5g(得率90%)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸的浅米色固体，熔点194℃。实施例32-(3，4-甲氧苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(式Ⅲ中R1＝H，R2＝CH3，R＝C2H5)。在惰性气氛下，将263g(0.885mol)2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯，750ml1，2-二甲氧基乙烷，4g四(三苯基膦)钯，177g(0.974mol)3，4-二甲氧苯基硼酸和1000ml2M碳酸钠水溶液依次放入至一4升圆底烧瓶中。让反应混合物回流反应14小时，然后减压蒸发至1/3。将反应混合物倒入2升水中;将所形成的沉淀物在多孔烧结玻璃上过滤，用水淋洗，然后在空气流下干燥，得到294g(得率94%)2-(3，4-二甲氧苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯的米色固体，熔点89℃。实施例42-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(式Ⅳ中R1＝H，R2＝CF3，R＝C2H5)。将238g(0.885mol)2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸，1000ml无水乙醇及100ml浓硫酸依次加入至2升圆底烧瓶中。让反应混合物回流6小时，冷却后倒入2.5升冰冷却的水中。所形成的油状物用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、1N氢氧化钠溶液，再用水洗涤，用硫酸镁干燥后，蒸发溶剂以得到263g(得率100%)2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯的黄色油状物。实施例52-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸(式Ⅴ中R1＝H，R2＝CF3)将205g(1mol)4-(三氟甲基)邻氨基苯甲酸、600ml冰醋酸及400ml47%氢溴酸依次加至3升圆底烧瓶中。溶解后，将反应混合物冷至-10℃，用400ml水稀释，然后在低于0℃以下，用69g(1mol)亚硝酸钠在200ml水中的溶液滴加处理。加料完毕后，使反应混合物在0℃下搅拌2小时。将该溶液滴加入保温在60℃含有143.5g(1mol)溴化亚铜在500ml47%氢溴酸的6升反应器中。当加料完毕后，让反应混合物在60℃下搅拌2小时，冷至室温，然后倒入2升冰冷却的水中。所形成的沉淀经多孔烧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物＊＊＊－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，为氢或卤素原子或任意卤代的含１－４个碳原子的烷基，－Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同，为含１－４个碳原子的烷基，或和带有它们的氮原子联在一起形成吗啉代环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 1992-6-30 92082901.一种式(Ⅰ)化合物-R1和R2相同或不同，为氢或卤素原子或任意卤代的含1-4个碳原子的烷基，-R3和R4相同或不同，为含1-4个碳原子的烷基，或和带有它们的氮原子联在一起形成吗啉代环。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式中R1和R2相同或不同，为氢或氯原子或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式中R1和R2的一个为氢原子，另一个为三氟甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式中R1和R2各自为氯原子。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式中R3和R4相同或不同，为甲基或乙基。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于式中R3和R4与氮原子一起形成吗啉代环。7.一种保护植物的杀真菌组合物，其特征在于它含有权利要求1-6所述之一化合物作为活性物质。8.一种保护植物抵抗真菌病的方法，其特征在于它施用权利要求1-6所述2-的化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于该方法是进行治疗处理。10.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于有机或无机碱存在下于有机溶剂中，用一能活化酸官能团的试剂来处理式(Ⅱ)化合物，所得的产物再与胺HNR3R4反应以得到式(Ⅰ)化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽巴斯卡拉托斯，克里斯蒂娜施米茨，
申请(专利权)人：罗纳普朗克农业化学公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]