幽门螺杆菌(Helicobacter?pylori)，最常见的人病原体之一，相关于人慢性胃炎，消化性溃疡和胃癌的发展。本发明专利技术涉及含有α1，6-葡聚糖的幽门螺杆菌(Helicobacter?pylori)化合物，其包含式I的结构：其中R是由连接到α1，3-DD-庚烷的α1，6-葡聚糖取代的α-DDHep-3-α-L-Fuc-3-β-GlcNAc三糖，及其中α1，3-DD-庚烷的最后的DD-Hep残基由β-GlcNAc残基封头。也描述包含化合物的组合物，化合物的用途，及针对化合物产生的抗体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】幽门螺杆菌脂多糖外部核心表位之前申请信息本申请要求2009年7月31日提交的美国临时专利申请61/230，315的权益，将其通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及新幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)LPS外部核心表位。更特别是， 本专利技术涉及新幽门螺杆菌(H. pylori)外部核心表位，其合成，表征和缀合。
技术介绍
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)被识别为与人慢性胃炎，消化性溃疡和胃癌关联的最常见的细菌感染。幽门螺杆菌(H. pylori)感染具有约半个世界的人群的估计的流行，在发展中国家中达70%和在工业化的国家中达到20 30% (Durm等人，1997)。 绝大大多数个体在儿童时获取幽门螺杆菌(H. pylori)；发展中国家中儿童之中的感染的流行与低社会-经济状态和差的卫生相关(Cast i 11 o-Ro jas等人，2004)。幽门螺杆菌 (H. pylori)已由世界健康组织(WHO)鉴定为I类致癌物，由于其增加胃癌的相对风险至少 6倍。胃癌是世界死亡率的第2个最常见原因，及造成700，000每年死亡(Parkin等人， 2002)。幽门螺杆菌OLpylori)的当前根除策略基于质子泵抑制物和抗生素的使用。但是，化学治疗性干预的功效被幽门螺杆菌(H. pylori)分离物之中抗生素抗性的频度和针对再感染的免疫的缺乏限制。由此，需要新治疗来提供防止和根除幽门螺杆菌OLpylori) 感染的全局策略。而新近调查聚焦于幽门螺杆菌OLpylori)的发病机制中蛋白组分的作用和它们在保护性免疫中的作用(Ruggiero等人，2003 ；Rossi等人，2004)，相对少的研究探索了包括疫苗制剂中的蛋白之外的抗原的可能性(Angelakopoulos和Hohmarm，2000)。例如，基于多糖的缀合物疫苗已知防止系统性感染及抑制宿主定居(Anderson等人，1986 ；Chu等人， 1991 ；Pon等人，1997 ；Passwell等人，2001 ；Passwell等人，2003)。肠病原体的新近研究检查了基于作为用于人使用的候选疫苗的LPS缀合物的方法(Gu等人，1996 ；Mieszala等人，2003 ；Cox等人，2005 ；Yu和Gu，2007)。脂多糖(LPS)是幽门螺杆菌(H. pylori)的主要细胞表面组分。对许多幽门螺杆菌(H. pylori)分离物进行的结构研究(Monteiro，2001) 产生了由0-链和附接于脂质A部分的核心寡糖组成的LPS的结构模型。多数幽门螺杆菌 (H. pylori)株的0-链多糖主链的结构独特及显示模拟存在于人胃和肿瘤细胞的细胞表面的那些的2型和/或1型Lewis (Le)血型决定子(Wirth等人，1996)；这些可牵涉导致萎缩性胃炎的不利的自身免疫反应(Appelmelk等人，1996)。此外，幽门螺杆菌(H. pylori)LPS 的外部核心区含有2种罕见的聚合物组分DD_七聚糖和α 1，6-葡聚糖(Monteiro，2001)。 外部核心区幽门螺杆菌(H. pylori) LPS分离物中的α 1，6_葡聚糖聚合物由ΗΡ0159开放阅读框的产物合成。幽门螺杆菌(H. pylori)中HP0159基因的存在和表达是常见的。已表征许多幽门螺杆菌(H.pyl0ri)LPS生物合成基因及测定了发病机制和定居中它们的作用(Logan 等人，2000 ；Logan 等人，2005 ；Hiratsuka 等人，2005 ；Chandan 等人， 2007 ；Altman等人，2008)。构建了幽门螺杆菌(H. pylori) HP0826突变体及展示此突变导致缺少Le抗原的截短的LPS的形成(Logan等人，2000)。但是，未达到LPS的结构的全表征。尽管领域内的发展，但尚未触及跨多类型的幽门螺杆菌OLpylori)的免疫原性表位有效性。专利技术概述本专利技术涉及新的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)LPS外部核心表位。更特别是，本专利技术涉及新的幽门螺杆菌(H. pylori)外部核心表位，其合成，表征和缀合。本专利技术提供含有α 1，6-葡聚糖的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)化合物，其包含式I的结构KHGFECBAa-Glc4-p-Gal-7-a-DDHep-2-a-Hep-3-a-Hep7PEtN-5-a-Kcb-6-p-GicN*-6-a-GlcN*lPEtN 1 |2 RR是由连接到a 1,3-DD-庚烷(h印tan)的α 1，6_葡聚糖取代的 α -DDH印-3- α -L-Fuc-3- β -GlcNAc三糖，及α 1，3-DD-庚烷的最后的DD-H印残基由 β-GlcNAc残基封头。在如上所述的化合物中，α 1，6_葡聚糖可包含约3 约12个α 1， 6-连接的葡萄糖残基，及al，3-DD_庚烷可包含约2 约6个α 1，3_连接的庚糖残基。上述化合物的R基可为庚烷(heptan )葡舉糖WPTYXVQZ-tx^DDHep-3-fx-L-Fxic-3-{5 -GIcNAc NML其中β -GlcNAc残基L连接到H印G的0_2。在如上所述的化合物中，葡聚糖的残基Q和Z是α 1，6-连接的葡萄糖残基，及η可为约1 11的任何值；残基Τ，Y和X是 α 1,3-连接的庚糖残基，及m可为约0 4的任何值。上述化合物可分离或纯化自幽门螺杆菌(H. pylori)株HP0^6: :Kan。在上述化合物中，式I的结构可还包含共价附接到Kdo残基C的脂质A部分。月旨质A分子可为0-去酰化的或可通过Kdo残基的酮糖苷键的水解切割。本专利技术也提供缀合物，包含缀合于接头分子，蛋白载体，或其组合的含有基本上线性α 1，6-葡聚糖的化合物。含有基本上线性α 1，6-葡聚糖的化合物可为本文所述的化合物，其中式I的结构缀合于接头分子，蛋白载体或其组合。含有基本上线性al，6-葡聚糖的化合物可替代性地为葡聚糖，诸如葡聚糖Τ5。蛋白载体可为破伤风类毒素或牛血清白蛋白。本专利技术也包括组合物，其包含一种或多于一种上述化合物或缀合物。本专利技术还包括针对本文所述的含有α 1，6-葡聚糖表位的化合物的抗体。抗体可为单克隆抗体1C4F9。本专利技术还包括杂交瘤细胞系1C4F9，其产生单克隆抗体1C4F9。上述单克隆抗体可用于在需求治疗的个体中导致表达al，6_葡聚糖的幽门螺杆菌(H. pylori)株的补体-介导的溶菌。本专利技术也提供有效量的上述组合物用于在个体中诱导针对幽门螺杆菌 (H. pylori)的免疫应答的用途。组合物中的化合物可缀合于适合的载体蛋白；额外地，组合物中的化合物可经脂多糖的2-酮基-3-脱氧-辛酮糖酸(Kdo)缀合于适合的载体蛋白。本专利技术还提供通过用本文所述的免疫原性组合物免疫哺乳动物来产生的免疫抗血清。免疫抗血清可包含识别同源和异源可分型的和非-可分型的突变体和野生型株幽门螺杆菌(H. pylori)中的α 1，6_连接的葡聚糖表位的IgG。IgG可导致突变体和野生型表达al，6-葡聚糖的幽门螺杆菌(H. pylori)株的补体-介导的溶菌。本专利技术的额外的方面和优势会通过以下说明显而易见。详本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.07.31 US 61/230,3151.含有α1，6-葡聚糖的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)化合物，其包含式I的结构K HGFECBAa-Glc-4-p-Gal-7-a-DDHei>2-a-Hep-3-a-Hep7PEtN-5-a-Kdc>-6-p-GlcN*-6-a-GlcN:lilPEtN 1 |2 R其中R是由连接到al，3-DD-庚烷的al，6-葡聚糖取代的 a -DDH印-3- a -L-Fuc-3- β -GlcNAc三糖，其中a 1，3-DD-庚烷的最后的DD-H印残基由 β -GlcNAc残基封头。2.权利要求1的化合物，其中葡聚糖包含3 12个α1，6_连接的葡萄糖残基。3.权利要求1的化合物，其中庚烷部分包含2 6个α1，3_连接的庚糖残基。4.权利要求1的化合物，其中R包含_庚烷葡聚糖P^icNAc-2^-DDHep-3-[a-DDHep-3-] Ki-DDHep-3^-DDHep-3Kx^lc-[-6Ki^lc-]n-6<t-GIc-6-WPTYXVQZ-a-DDHep-3-cx-L-Fuc-3-j3 -GIcNAc NML其中β-GlcNAc残基L连接到H印G的0-2，η = 1 11，及m = 0 4。5.权利要求4的化合物，其中η= 9。6.权利要求4或5的化合物，其中m= 2。7.权利要求1 6中任一项的化合物，其中式I的结构还包含共价附接到Kdo残基C 的脂质A部分。8.权利要求7的化合物，其中脂质A分子是0-去酰化的或通过Kdo残基的酮糖苷键的水解切割。9.权利要求1 6中任一项的化合物，其中化合物分离或纯化自幽门螺杆菌 (H. pylori)株 HP0826::Kan。10.缀合物，其包含缀合于接头分子，蛋白载体，或其组合的含有基本上线性al，6-葡聚糖的化合物。11.权利要求10的...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·奥尔特曼，B·A·哈里森，V·钱丹，
申请(专利权)人：加拿大国家研究委员会，
类型：发明
国别省市：
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