色酮衍生物、其制备方法及其治疗应用技术

本发明专利技术涉及色酮衍生物、其制备、其药物组合物及其作为D3多巴胺能配体用作治疗中枢神经系统障碍之药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】色酮衍生物、其制备方法及其治疗应用本专利技术涉及色酮衍生物、其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物作为多巴胺受体D3 (dopamine receptor D3，DRD3)的激动剂、部分激动剂或拮抗剂用于治疗多种神经和精神病症的治疗应用。术语精神分裂症用于描述影响约总人口的一组原因不明的病理状况。所述病理状况的特征是在青春期开始或成年期开始的年龄时的多种症状，所述症状分为阳性症状(幻觉、谵妄、思维混乱(disorganised thought))和阴性症状(社交退缩(social withdrawal)和情感冷淡(affective flattening))，并可以以慢性形式持续很多年，伴有恶化的发作。可以用被称为神经安定药(neurol印tic)的药物治疗受精神分裂症影响的患者，所述药物还称为抗精神病药(antipsychotic)。一般认为抗精神病药的治疗效果是阻断脑中神经介质多巴胺的受体所引起的。有5种已知的多巴胺受体亚型，称为D1、D2、 D3、D4 禾口 D5 (Sokoloff，P. et al. , Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Science 1995，757，278)， 常规的抗精神病药是D2和D3受体拮抗剂。然而，抗精神病药经常引起不良的锥体束外副作用(extrapyramidal side-effect, EPS)和被称为迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)的异常运动，这是由于脑的纹状体区域的D2受体被阻断所引起的。已提出D3受体(DRD3)的阻断导致了抗精神病药的治疗效果Gchwartx J. C. ET AL.，Eur. Neuropsychopharmacol. 2003，13(suul，4) :S166)。因此，选择性调节 DRD3 功能的药剂被认为是没有神经副作用的有效的抗精神病药(国际专利申请W091/15513)。可使用选择性结合DRD3并且发挥激动剂、拮抗剂或部分激动剂作用的分子来实现对DRD3受体的选择性调节。通过使用精神分裂症的小鼠模型，可在动物中预测调节DRD3 功能所导致的抗精神病活性(Leriche L. et al. , Neuropharmacology 2003，45，174)。此夕卜，已证明选择性阻断DRD3 (而不是共同阻断DRD2和DRD3)增加了前额皮质(prefrontal cortex)中多巴胺和乙酰胆碱(另一种神经介质)的细胞外水平(Lacroix L. P. et al., Neuropsychopharacol. 2003，28，839)。脑的该区域中的多巴胺和乙酰胆碱对于认知功能是至关重要的。因此，认为DRD3的选择性拮抗剂可改善精神分裂症和神经退行性病理状况 (例如，阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease))中的认知。一般来说，抗精神分裂药物(尤其是阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平 (quetiapine)和奥氮平(olanzapine))被用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder) 的急性躁狂相。DRD3的拮抗剂或部分激动剂因此被认为也可作为药物治疗双相性精神障碍。在预测致焦虑(anxiogenic)或抗焦虑(anxiolytic)活性的行为测试中，携带使 DRD3失效(DRD3 “敲除”)之突变的遗传修饰小鼠显现更轻的焦虑(Steiner H. et al. , 1 Physiol Behav. 1997，63，137-41)。因此，DRD3的药理学失能(例如，通过使用本专利技术中描述的DRD3拮抗剂而获得的)也是焦虑的治疗方法。抑郁是常见的心境病理状况(mood pathology)，其特征在于强烈悲伤、悲观想法和自我否定的感觉，通常伴随精力、热情和性欲的丧失。不能从正常的愉悦经历中感受愉悦(也称为快感缺乏(anhedonia))也被认为是抑郁的常见症状。被称为伏隔核(nucleus accumbens)的脑区域中的多巴胺能神经元，在愉悦和动机(motivation)中发挥重要的作用(Koob G. F. et al. , Sem. Neurosci. 1992,4,139 ；Salamone J. D. et al. , Behav. Brain Res. 1994,61,117) 0因此，已提出这些神经元与抑郁(尤其是快感缺乏)的神经生物学有关，并与一些抗抑郁药物的治疗效果有关(Kapur S. and Mann J. Biol. Psychiatry 1992， 32，1-17 ；Willner P.，Int. Clin. Psychopharmaco 1. 1997，12，S7-S14)。已证明多种抗抑郁治疗选择性地增加伏隔核中DRD3的表达(Lammers C. H. et al. ,Mol. Psychiatry 2000，5， 378)，这表明提高DRD3的功能可以是新的抗抑郁治疗模式。DRD3的激动剂或部分激动剂可用于实现D3受体DRD3之功能的提高，因此可以是抑郁的有效治疗。对药物或成瘾物质(additive substance)的依赖性(也称为药瘾)是一种慢性且复发性的病理状况，其中仅管患者认识到会有不良的后果，但冒险和寻求成瘾物质的行为以及用药的强迫行为仍然持续(Deroche-Gamonet V. et al.，Science 2004， 305,104,1014 ；Vanderschuren L. J. et al.，Science 2004，305，1017)。在人(Chidress A. R. et al. , Am. J. Psychiatry 1999, 156,11 ；Robinseon T. E. et al. , Brain Research Reviewl993,18,247)和动物(Golberg S. R. et al.，NIDA Res. Monogr. 1981,37,241 ； Arroyo Μ. Psychopharmacology 1999，140，331)中，在戒除(abstinence)成瘾物质期间所发生的戒断现象(withdrawal phenomenon)都可被环境刺激所引发或加剧，所述环境刺激因反复地与药物作用相联系而获得动机力。在动物中，高选择性的DRD3激动剂或部分拮抗剂特异性地减少对可卡因(Pilla M. Nature, 1999,400, 371 ；Le Foil, B. Eur. J. Neurosci. 2002，15,2016 ；Vorel S. R. J. Neurosci，2002，22，9595)、阿片制剂(opiate) (Frances H. et al. , Neuroreport 2004，15，2245)或尼古丁(Le Foil B. et al. , Mol. Psychiatry 2003，8，22 相关刺激的应答，而不会影响药物的主要作用。可卡因成瘾者脑中 DRD3 的密度异常本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔·索科洛夫，蒂埃里·安贝特，卢多维克·勒里什，让弗朗索瓦·帕图索，让皮埃尔·里厄，
申请(专利权)人：皮埃尔法布尔制药公司，
类型：发明
国别省市：