神经保护性化合物和它们的应用制造技术

作为哺乳动物脑中神经保护剂的夹竹桃麻素衍生物化合物、活性药物成分、剂型及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经保护性化合物和它们的应用相关申请的交叉引用本申请要求2009年4月27日提交的美国序列号61/172，842的优先权，其通过引用全文纳入本文。政府权益的声明本专利技术受到美国国家卫生研究院的资助，基金或合同号如下所示ROl NS039958 和ROl NS04094。美国政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
线粒体疾病的实验模型通常涉及抑制参与电子传递链的酶(1)。还有报道说许多神经变性疾病与线粒体机能障碍有关0-5)。已在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和葛雷克氏病检测到线粒体呼吸链的复合体I、II和IV中有缺陷(6-9)。数种证据暗示帕金森病(PD)是自由基疾病，其涉及线粒体机能障碍从而导致无法产生能量(10-11)。氧化损伤、多巴胺消耗、蛋白质硝化、铁累积、蛋白质凝聚和凋亡的增加是帕金森病的特征性标志(12-14)。许多抗氧化剂和铁螯合剂已用于帕金森病动物模型和患者，但成功寥寥(15-16)。 夹竹桃麻素(Apocynin)是天然产生的甲氧基取代邻苯二酚，其显示抑制NADPH-氧化酶 (17)。夹竹桃麻素的结构如下所示权利要求1.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物2.一种药物剂型，其包含权利要求1所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统。3.如权利要求2所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、 透皮或植入物剂型。4.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1所述的夹竹桃麻素衍生物。5.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1所述的夹竹桃麻素衍生物。6.一种以下任一结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物7. —种药物剂型，其包含权利要求6所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统。8.如权利要求7所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、 透皮或植入物剂型。9.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求6所述的夹竹桃麻素衍生物。10.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求6所述的夹竹桃麻素衍生物。11.如权利要求4、5、9或10中任一项所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。12.—种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、盐、溶剂化物或水合物13.一种药物剂型，其包含权利要求12所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统。14.如权利要求13所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型。15.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求12所述的夹竹桃麻素衍生物。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。17.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求12所述的夹竹桃麻素衍生物。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。19.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物20.如权利要求19所述的夹竹桃麻素衍生物或其前药、盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，队是 H、COCH3 或 CO(CH2)mCH3, & 是 O 或 ΝΗ，τ 是 Br、η 是 2-16，m 是 1-16。21.一种药物剂型，其包含权利要求19或20所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统。22.如权利要求21所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型。23.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求19或 20所述的夹竹桃麻素衍生物。24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。25.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求19或20所述的夹竹桃麻素衍生物。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。27.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、溶剂化物或水合物28.一种药物剂型，其包含权利要求27所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统。29.如权利要求观所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型。30.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求27所述的夹竹桃麻素衍生物。31.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求27所述的夹竹桃麻素衍生物。32.如权利要求30或31所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。33.一种以下结构所示的夹竹桃麻素衍生物或其前药、盐、溶剂化物或水合物34.一种药物剂型，其包含权利要求33所述的夹竹桃麻素衍生物和药学上合适的载体系统。35.如权利要求34所述的药物剂型，其特征在于，所述剂型包括口服、注射、输注、吸入、透皮或植入物剂型。36.一种增加哺乳动物脑中多巴胺含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求33所述的夹竹桃麻素衍生物。37.一种增加哺乳动物脑细胞的线粒体中二羟基苯乙酸含量的方法，包括给予治疗有效量的权利要求33所述的夹竹桃麻素衍生物。38.如权利要求36或37所述的方法，其特征在于，口服给予所述夹竹桃麻素衍生物。39.一种减轻哺乳动物脑炎症或其影响的方法，包括给予该哺乳动物有效量的夹竹桃麻素衍生物，从而相比于具有脑炎症的未治疗动物，减轻脑炎症或其影响。40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、 二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种。41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯。42.一种防止患者中脑炎症相关的病理生理性神经递质缺陷的方法，包括给予该患者有效量的夹竹桃麻素衍生物以防止病理生理性神经递质缺陷。43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、 二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素-二乙酸酯中的至少一种。44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括二夹竹桃麻素-二乙酸酯。45.一种防止帕金森病患者的大脑中多巴胺水平降低的方法，包括给予该患者有效量的夹竹桃麻素衍生物以防止多巴胺水平降低。46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述夹竹桃麻素衍生物包括夹竹桃麻素、 二夹竹桃麻素、二夹竹桃麻素-乙酸酯、二夹竹桃麻素-二乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素、线粒体-二夹竹桃麻素、夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-夹竹桃麻素-乙酸酯、线粒体-二夹竹桃麻素-乙酸酯和线粒体-二夹竹桃麻素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·卡利耶纳拉曼，J·约瑟夫，A·坎塔萨米，
申请(专利权)人：MCW研究基金会股份有限公司，衣阿华州立大学研究基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：