作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。这种化合物可由式(I)表示，其中Y、Z、R1和s在本文中进行了定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利申请要求各自于2009年4月22日提交的美国临时专利申请号61/171658和61/171649的优先权，由此将所述文献全文以引用方式并入。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述的本专利技术的研究或开发不是联邦资助的。
技术介绍
大麻(Cannabis sativa)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是源自大麻的主要活性成分且为大麻素受体的激动剂(Pertwee，Brit J Pharmacol，2008，153，199-215)。已克隆了两种大麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(CB1 Matsuda等人，Nature，1990，346，561-4)和2型大麻素受体(CB2 Munro等人，Nature，1993，365，61-5)。CB1在脑区如下丘脑和伏隔核中中枢表达，以及在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中外周表达(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫细胞，如单核细胞中表达(Pacher等人，Amer J Physiol，2008，294，H1133-H1134)，并在某些情况下在脑(Benito等人，Brit J Pharmacol，2008，153，277-285)、骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol，2008，579，246-252)中表达。使用合成的激动剂获得的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1/CB2参与的增强的大麻素信号传导在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60；Guindon等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA)(Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun，1995，215，89-97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain，2004，109，319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证实：在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了AEA(Walker等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain，2002，100，203-9)。对于2-AG，在甩尾测定法(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和热板测定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther，2002，302，73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定法中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，达到了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”(Ben-Shabat等人，Eur J Pharmacol，1998，353，23-31)。这些“伙伴”2-单酰甘油是内源脂质，它们与2-AG一起释放并增强内源性大麻素信号传导，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成的MGL抑制剂URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol，2007，152，787-794)。虽然使用合成大麻素激动剂已确实证明增强的大麻素信号传导产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG(最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号传导，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂可潜在地用于治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des，2000，6，1361-80；Jhaveri等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632；McCarberg Bill等人，Amer J Ther，2007，14，475-83)以及青光眼和由眼内压升高造成的疾病状态(Njie，Ya Fatou；He，Fang；Qiao，Zhuanhong；Song，Zhao-Hui，Exp.Eye Res.，2008，87(2)：106-14)。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐其中Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的一个选自组a)而另一个选自组b)；组a)为i)取代的C6-10芳基，ii)C3-8环烷基；iii)三氟甲基；或iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、吡啶基、异唑基、咪唑基、呋咱-3-基、苯并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、吡唑基、三唑基、四唑基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6-10芳基被一至两个取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.04.22 US 61/171649;2009.04.22 US 61/1716581.一种式(I)化合物及其对映体、非对映体和可药用盐，
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的一个选自组a)而另
一个选自组b)；
组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)C3-8环烷基；
iii)三氟甲基；或
iv)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻
唑基、唑基、吡咯基、吡啶基、异唑基、咪唑基、呋咱-3-基、苯
并噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基、吡唑基、三唑基、四唑基和[1，2，3]
噻二唑基；
其中C6-10芳基被一至两个取代基取代，并且所述杂芳基任选被一
至两个取代基取代；所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基、
C1-4烷基、氰基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、
吡咯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑
并[1，2-a]吡啶-2-基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋咱-3-基、吡咯并[2，3-b]
吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、喹唑
啉基、噻吩基和苯并咪唑基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；(C1-4烷基)氨基羰
基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基-C1-4烷基；C1-6烷基磺酰基；嘧啶基；
吡啶基；和C1-4烷氧基羰基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、
苯基(C1-4)烷基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取
代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、噻
吩基、溴代基和C1-4烷基；其中苯基和噻吩基各自任选被三氟甲基或
氯取代基取代；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)10-氧代-10H-10λ4-苯并氧硫杂环己二烯-2-基；
vi)芴-9-酮-2-基；
vii)9，9-二甲基-9H-芴基；
viii)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；
ix)呫吨-9-酮-3-基；
x)9-甲基-9H-咔唑-3-基；
xi)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；
xii)3-甲基-6，7-二氢-5H-1-硫杂-4a，8-二氮杂-s-二环戊二烯并苯
-4-酮-2-基；
xiii)3-甲基-2-苯基-4-氧代-色烯-8-基；
xiv)1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-5-基，其任选被1-苯基、1-(2，2，2-
三氟乙基)、1-(3，3，3-三氟丙基)或1-(4，4-二氟环己基)取代，其中1-苯
基任选被一至两个氟取代基或三氟甲基取代；或
xv)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-6环烷基；
iv)4，4-二氟环己基羰基；
v)C1-4烷氧基；
vi)2-甲氧基-乙氧基；
vii)C1-4烷硫基；
viii)三氟甲基；
ix)2，2，2-三氟乙基；
x)2，2-二氟乙基；
xi)3，3，3-三氟丙基；
xii)三氟甲氧基；
xiii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
xiv)2，2，2-三氟乙氧基；
xv)三氟甲硫基；
xvi)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
xvii)N-苯基-N-甲基氨基磺酰基；
xviii)哌啶-1-基磺酰基；
xix)氯代基；
xx)氰基；
xxi)羟基；
xxii)氟代基；
xxiii)溴代基；
xxiv)碘代基；
xxv)NRaRb，其中Ra为氢或C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、苯
基、C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至
三个氟取代基取代的C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-2)
烷基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自C1-4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自氧代基、
一至两个氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形
成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；并且其中所述杂环基环任选是苯并
稠合的；并且所述杂环基环在所述环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧
基羰基取代；
xxvi)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二
甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或C1-4烷氧基羰基；
xxvii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xxviii)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取
代基取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基
和氟代基；
xxix)吡啶基羰基，所述吡啶基羰基任选被氯取代基取代；
xxx)苯基羰基；
xxxi)N-苯基-N-甲基氨基磺酰基；
xxxii)哌啶-1-基磺酰基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基、三氟甲基
或一至两个氯取代基取代；
xxxiii)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述
取代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；
xxxiv)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至
两个氯取代基取代；
xxxv)C3-8环烷基氧基；
xxxvi)C1-3烷基羰氧基；
xxxvii)乙基氨基羰基-甲氧基；
xxxviii)2-甲基羰基氨基-乙氧基；
xxxix)C1-6烷基磺酰基；和
xl)2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基；
s为0、1或2；前提条件是当s为2时，R1独立地选自苯基、C1-3烷基和C6-10芳基(C1-3)烷基；
R1为C6-10芳基、C1-3烷基、苄氧基甲基、羟基(C1-3)烷基、氨基羰
基、羧基、三氟甲基、螺稠合的环丙基、3-氧代基或芳基(C1-3)烷基；
或者当s为2并且R1为C1-3烷基时，C1-3烷基取代基与哌嗪基环合在
一起形成3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷基或2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷
基环系；
前提条件是组b)中的杂芳基不被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；
前提条件是，当苯基在对位被NRaRb取代时，或当2-或3-吡啶基
分别在5-或6-位被NRaRb取代时，Rb不为C1-6烷基、苯基或C6-10芳
基(C1-2)烷基；
并且前提条件是，当Ra为C1-6烷基并且苯基在对位被NRaRb取
代，或2-或3-吡啶基分别在5-或6-位被NRaRb取代时，则Rb不为C1-6烷基羰基；或
前提条件是式(I)化合物不是
其中Y为噻唑-4-基，Z为2-羟基-3-甲基羰基氨基-苯基，并且s
为0的化合物；
其中Y为2-甲氧基苯基，Z为4-环己基苯基，并且s为0的化合
物；其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的
化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-1-(4，4-二氟环己基)-苯并咪
唑-5-基，并且s为0的化合物；其中Y为3-甲基-2-苯基-色烯-4-酮-8-
基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻
唑-2-基，Z为2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，并且s为0的化
合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为5-氟-3H-苯并咪唑-2-基，并且s为0
的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-氟-1H-苯并咪唑-2-基，并且s
为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为5-氯-苯并呋喃-2-基，并且
s为0的化合物；其中Y为异噻唑-5-基，Z为6-三氟甲基-1H-吲哚-2-
基，并且s为0的化合物；其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为6-三氟甲基
-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；其中Y为1H-吡咯-2-
基，Z为6-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合
物；其中Y为噻唑-4-基，Z为5-溴-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s
为0的化合物；
其中Y为5-溴-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基，Z为噻唑-4-基，并且s
为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为5-三氟甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-
基，并且s为0的化合物；其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为6-溴-7-甲基
-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，Z为8-溴-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，s
为0的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]
吡啶-2-基，s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-4-基，s
为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为噻唑-4-
基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为噻
唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z
为2-羟基-3-甲基羰基氨基苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑
-4-基，Z为2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，并且s为0的化合
物；其中Y为三氟甲基，Z为4-(3-三氟甲基苯基磺酰基)苯基，并且s
为0的化合物；其中Y为三氟甲基，Z为6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基，
并且s为0的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)三氟甲基；或
iii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻
唑基、唑基、吡咯基、吡啶基和[1，2，3]噻二唑基；
其中C6-10芳基被一至两个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一
至两个取代基取代；所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基
和三氟甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
组a)为
i)取代的C6-10芳基，
ii)三氟甲基；或
iii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻
唑基、唑基和吡咯基；
其中C6-10芳基被一至两个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一
至两个取代基取代；所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基
和三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
组a)为
i)取代的C6-10芳基，或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑
基、唑基和吡咯基；
其中C6-10芳基被一至两个取代基取代；并且所述杂芳基任选被一
至两个取代基取代；所述取代基独立地选自氟代基、氯代基、溴代基
和三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、
苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯并[2，3-b]
吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；(C1-4烷基)氨基羰
基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基-C1-4烷基；C1-6烷基磺酰基；嘧啶基
和吡啶基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(C1-4)烷基和
苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、溴
代基和C1-4烷基；其中苯基和噻吩基各自任选被三氟甲基取代基取代；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)芴-9-酮-2-基；
vi)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；
vii)呫吨-9-酮-3-基；
viii)9-甲基-9H-咔唑-3-基；
ix)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；或
x)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-6环烷基；
iv)C1-4烷氧基；
v)2-甲氧基-乙氧基；
vi)C1-4烷硫基；
vii)三氟甲基；
viii)2，2，2-三氟乙基；
ix)2，2-二氟乙基；
x)3，3，3-三氟丙基；
xi)三氟甲氧基；
xii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
xiii)2，2，2-三氟乙氧基；
xiv)三氟甲硫基；
xv)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
xvi)氯代基；
xvii)氰基；
xviii)氟代基；
xix)溴代基；
xx)碘代基；
xxi)NRaRb，其中Ra为氢或C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、苯
基、C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至
三个氟取代基取代的C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-2)
烷基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自C1-4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个
氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；
并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述
环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧基羰基取代；
xxii)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二
甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或C1-4烷氧基羰基；
xxiii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xxiv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代
基取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和
氟代基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基、三氟甲基
或一至两个氯取代基取代；
xxv)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取
代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；
xxvi)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两
个氯取代基取代；以及
xxvii)2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯
并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、
喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；(C1-4烷基)氨基羰
基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基-C1-4烷基；C1-6烷基磺酰基；嘧啶基
和吡啶基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(C1-4)烷基和
苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、溴
代基和C1-4烷基；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)芴-9-酮-2-基；
vi)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；
vii)呫吨-9-酮-3-基；
viii)9-甲基-9H-咔唑-3-基；
ix)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；或
x)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-6环烷基；
iv)C1-4烷氧基；
v)C1-4烷硫基；
vi)三氟甲基；
vii)2，2，2-三氟乙基；
viii)2，2-二氟乙基；
ix)3，3，3-三氟丙基；
x)三氟甲氧基；
xi)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
xii)2，2，2-三氟乙氧基；
xiii)三氟甲硫基；
xiv)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
xv)氯代基；
xvi)氰基；
xvii)氟代基；
xviii)溴代基；
xix)碘代基；
xx)NRaRb，其中Ra为氢或C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、苯
基、C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至
三个氟取代基取代的C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-2)
烷基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自C1-4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个
氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；
并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述
环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧基羰基取代；
xxi)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二
甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或C1-4烷氧基羰基；
xxii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xxiii)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代
基取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和
氟代基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基、三氟甲基
或一至两个氯取代基取代；
xxiv)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取
代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；
xxv)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两
个氯取代基取代；以及
xxvi)2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯
并噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻吩并[2，3-b]吡啶基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；C1-6烷基磺酰基；
嘧啶基和吡啶基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(C1-4)
烷基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)芴-9-酮-2-基；
vi)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；或
vii)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)C3-6环烷基；
iv)C1-4烷氧基；
v)三氟甲基；
vi)三氟甲氧基；
vii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
viii)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
ix)氯代基；
x)氟代基；
xi)溴代基；
xii)碘代基；
xiii)NRaRb，其中Ra为C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、C3-8环
烷基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至三个氟取代基取代的C1-6烷
基羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个
氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；
并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述
环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧基羰基取代；
xiv)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代
基取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基和氯代基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基或三氟甲基
取代；
xvi)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取
代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；并且
xvii)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两
个氯取代基取代；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中s为0或1。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C6-10芳基、C1-3烷
基或三氟甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为苯基、C1-3烷基或
三氟甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为苯基。
12.一种式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用
盐，
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的一个选自组a)而另
一个选自组b)；
组a)为
i)三氟甲基；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑
基、唑基、吡咯基、吡啶基和[1，2，3]噻二唑基；
其中杂芳基任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选
自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、
苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯并[2，3-b]
吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；(C1-4烷基)氨基羰
基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基-C1-4烷基；C1-6烷基磺酰基；嘧啶基；
和吡啶基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(C1-4)烷基和
苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、溴
代基和C1-4烷基；其中苯基和噻吩基各自任选被三氟甲基取代基取代；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)芴-9-酮-2-基；
vi)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；
vii)呫吨-9-酮-3-基；
viii)9-甲基-9H-咔唑-3-基；
ix)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；或
x)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-6环烷基；
iv)C1-4烷氧基；
v)2-甲氧基-乙氧基；
vi)C1-4烷硫基；
vii)三氟甲基；
viii)2，2，2-三氟乙基；
ix)2，2-二氟乙基；
x)3，3，3-三氟丙基；
xi)三氟甲氧基；
xii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
xiii)2，2，2-三氟乙氧基；
xiv)三氟甲硫基；
xv)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
xvi)氯代基；
xvii)氰基；
xviii)氟代基；
xix)溴代基；
xx)碘代基；
xxi)NRaRb，其中Ra为氢或C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、苯
基、C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至
三个氟取代基取代的C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-2)
烷基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自C1-4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个
氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；
并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述
环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧基羰基取代；
xxii)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二
甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或C1-4烷氧基羰基；
xxiii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xxiv)吡啶基氧基，该吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代基
取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和氟
代基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基、三氟甲基
或一至两个氯取代基取代；
xxv)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取
代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；
xxvi)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两
个氯取代基取代；以及
xxvii)2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基；
s为0或1；
R1为C6-10芳基、C1-3烷基或三氟甲基；
前提条件是组b)中的杂芳基不被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；
前提条件是，当苯基在对位被NRaRb取代时，或当2-或3-吡啶基
分别在5-或6-位被NRaRb取代时，Rb不为C1-6烷基、苯基或C6-10芳
基(C1-2)烷基；
并且前提条件是，当Ra为C1-6烷基并且苯基在对位被NRaRb取
代，或2-或3-吡啶基分别在5-或6-位被NRaRb取代时，则Rb不为C1-6烷基羰基；或
前提条件是式(I)化合物不是
其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的
化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-1-(4，4-二氟环己基)-苯并咪
唑-5-基，并且s为0的化合物；其中Y为3-甲基-2-苯基-色烯-4-酮-8-
基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻
唑-2-基，Z为2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，并且s为0的化
合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为5-氟-3H-苯并咪唑-2-基，并且s为0
的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-氟-1H-苯并咪唑-2-基，并且s
为0的化合物；其中Y为异噻唑-5-基，Z为6-三氟甲基-1H-吲哚-2-
基，并且s为0的化合物；其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为6-三氟甲基
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的
化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-
苯基的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-羟基-3-甲基羰基氨
基-苯基，并且s为0的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基甲
基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，并且s为0的化合物。
13.一种式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用
盐
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的一个选自组a)而另
一个选自组b)；
组a)为
i)三氟甲基；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑
基、吡咯基、吡啶基和[1，2，3]噻二唑基；
其中杂芳基任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自
氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯
并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、
喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；(C1-4烷基)氨基羰
基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基-C1-4烷基；C1-6烷基磺酰基；嘧啶基
和吡啶基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(C1-4)烷基和
苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基、溴
代基和C1-4烷基；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)芴-9-酮-2-基；
vi)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；
vii)呫吨-9-酮-3-基；
viii)9-甲基-9H-咔唑-3-基；
ix)6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基；或
x)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)任选被一至两个氟取代基取代的C3-6环烷基；
iv)C1-4烷氧基；
v)C1-4烷硫基；
vi)三氟甲基；
vii)2，2，2-三氟乙基；
viii)2，2-二氟乙基；
ix)3，3，3-三氟丙基；
x)三氟甲氧基；
xi)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
xii)2，2，2-三氟乙氧基；
xiii)三氟甲硫基；
xiv)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
xv)氯代基；
xvi)氰基；
xvii)氟代基；
xviii)溴代基；
xix)碘代基；
xx)NRaRb，其中Ra为氢或C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、苯
基、C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至
三个氟取代基取代的C1-6烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-2)
烷基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自C1-4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个
氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；
并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述
环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧基羰基取代；
xxi)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2为吡咯烷-1-基磺酰基、二
甲基氨基羰基、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3-7环烷基羰基、C1-4烷基羰基、吗啉-4-基羰基或C1-4烷氧基羰基；
xxii)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xxiii)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代
基取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和
氟代基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基、三氟甲基或
一至两个氯取代基取代；
xxiv)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取
代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；
xxv)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两
个氯取代基取代；以及
xxvi)2，2，6，6-四甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基；
s为0或1；
R1为苯基、C1-3烷基或三氟甲基；
前提条件是组b)中的杂芳基不被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；
前提条件是，当苯基在对位被NRaRb取代时，或当2-或3-吡啶基
分别在5-或6-位被NRaRb取代时，Rb不为C1-6烷基、苯基或C6-10芳
基(C1-2)烷基；
并且前提条件是，当Ra为C1-6烷基并且苯基在对位被NRaRb取
代，或2-或3-吡啶基分别在5-或6-位被NRaRb取代时，则Rb不为C1-6烷基羰基；
前提条件是式(I)化合物不是
其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的
化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-1-(4，4-二氟环己基)-苯并咪
唑-5-基，并且s为0的化合物；其中Y为3-甲基-2-苯基-色烯-4-酮-8-
基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻
唑-2-基，Z为2-苯基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基，并且s为0的化
合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为5-氟-3H-苯并咪唑-2-基，并且s为0
的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为5-氟-1H-苯并咪唑-2-基，并且s
为0的化合物；其中Y为异噻唑-5-基，Z为6-三氟甲基-1H-吲哚-2-
基，并且s为0的化合物；其中Y为1H-吡咯-2-基，Z为6-三氟甲基
-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基，并且s为0的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的
化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-
苯基的化合物；其中Y为噻唑-2-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-苯基甲基-1，2，3，4-四
氢-异喹啉-8-基，并且s为0的化合物。
14.一种式(I)化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用
盐
其中
Y和Z独立地选自a)或b)，使得Y和Z中的一个选自组a)而另
一个选自组b)；
组a)为
i)三氟甲基；或
ii)杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑
基和吡咯基；
其中杂芳基任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自
氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基；
组b)为
i)C6-10芳基
ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并
噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻吩并[2，3-b]吡啶基；
iii)经由碳原子连接的苯并稠合的杂环基，并且当所述杂环基
部分含有氮原子时，所述氮原子任选被一个取代基取代，所述取代基
选自C3-7环烷基羰基；C3-7环烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基
羰基；吡咯基羰基；苯基磺酰基；苯基(C1-4)烷基；C1-6烷基磺酰基；
嘧啶基和吡啶基；其中C3-7环烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(C1-4)
烷基和苯基磺酰基任选被三氟甲基或一至两个氟取代基取代；
并且其中苯并稠合的杂环基任选在碳原子处被氧代基取代，并且
任选独立地被一至两个额外的取代基取代，所述取代基选自苯基；
iv)苯并氧硫杂环己二烯基；
v)芴-9-酮-2-基；
vi)1-氯-萘并[2，1-b]噻吩-2-基；或
vii)4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-基；
其中组b)中的C6-10芳基和杂芳基任选独立地被一至三个取代基
取代，所述取代基选自
i)C1-8烷基；
ii)C2-4烯基；
iii)C3-6环烷基；
iv)C1-4烷氧基；
v)三氟甲基；
vi)三氟甲氧基；
vii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；
viii)二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
ix)氯代基；
x)氟代基；
xi)溴代基；
xii)碘代基；
xiii)NRaRb，其中Ra为C1-6烷基；并且Rb为C1-6烷基、C3-8环
烷基、C3-8环烷基(C1-2烷基)、任选被一至三个氟取代基取代的C1-6烷
基羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基羰基或苯基(C1-2)烷基羰基；
其中Rb中的C3-8环烷基、C3-8环烷基羰基、C6-10芳基(C1-2)烷基的
C6-10芳基、苯基羰基和苯基任选被一至两个取代基取代，所述取代基
选自三氟甲基、氯代基或氟代基；
或Ra和Rb与它们连接的氮原子合在一起形成5至8元杂环基环，
所述杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基选自一至两个
氟取代基和C1-3烷基；并且任选含有一个额外的杂原子以形成哌嗪基；
并且其中所述杂环基环任选是苯并稠合的；并且所述杂环基环在所述
环含有的氮原子处任选被C1-6烷氧基羰基取代；
xiv)通过碳原子键合的5至8元杂环基，其中当所述杂环基含
有氮原子时，所述氮原子任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代；
xv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任选独立地被一至两个取代
基取代，所述取代基选自C1-2烷氧基、溴代基、三氟甲基和氯代基；
xv)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被C1-4烷基或三氟甲基
取代；
xvi)苯氧基，所述苯氧基任选被一至两个取代基取代，所述取
代基选自C1-4烷基、三氟甲基和氯代基；并且
xvii)苯硫基，所述苯硫基任选被C1-4烷基、三氟甲基或一至两
个氯取代基取代；
前提条件是C6-10芳基或杂芳基上不超过一个取代基为C3-6环烷
基；杂环基氧基；吡啶基氧基；NRaRb；(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯
基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3-8环烷基氧基；
s为0或1；
R1为苯基；
前提条件是组b)中的杂芳基不被C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；
前提条件是，当苯基在对位被NRaRb取代时，或当2-或3-吡啶基
分别在5-或6-位被NRaRb取代时，Rb不为C1-6烷基、苯基或C6-10芳
基(C1-2)烷基；
并且前提条件是，当Ra为C1-6烷基并且苯基在对位被NRaRb取
代，或2-或3-吡啶基分别在5-或6-位被NRaRb取代时，则Rb不为C1-6烷基羰基；
前提条件是式(I)化合物不是
其中Y为噻唑-4-基，Z为噻唑-2-基，s为1，并且R1为3-苯基的
化合物；其中Y为噻唑-4-基，Z为2-甲基-1-(4，4-二氟环己基)-苯并咪
唑-5-基，并且s为0的化合物；其中Y为3-甲基-2-苯基-色烯-4-酮-8-
基，Z为噻唑-4-基，s为1，并且R1为3-苯基的化合物；其...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·卞，K·M·谢瓦利耶，P·J·康诺利，C·M·弗罗尔斯，SC林，L·刘，J·马布斯，M·J·马切拉格，M·E·麦唐奈，P·M·皮蒂斯，SP·张，YM张，B·朱，J·克莱门特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：